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Depressionsforschung : Ausschalten eines Hormonrezeptors macht mutige Mäuse

01.10.2003


Eine Mutation macht die Mäuse von Professor Wolfgang Wurst zu wahren Draufgängern: Sie klettern mutig durch offene Röhren und erkunden hellerleuchtete Käfigbereiche, während ängstlichere Artgenossen schummrige Beleuchtung und sichere Deckung bevorzugen. Ihre Besonderheit: In bestimmten Regionen ihres Gehirns ist der Rezeptor für das Neuropeptid CRH (Corticotropin-freisetzendes Hormon) ausgeschaltet. Wurst gelang es, gemeinsam mit Kollegen des von ihm geleiteten GSF-Instituts für Entwicklungsgenetik sowie des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie, diesen sogenannten Crhr1-Rezeptor ausschließlich in den Teilen des limbischen Systems zu blockieren, die für das Angstverhalten wichtig sind. Die von anderen Hirnregionen gesteuerte hormonelle Stressregulation dagegen läuft normal ab. Trotz der Flut von Stresshormonen in ihrem Körper bleiben solche Mäuse cool und zeigen weniger Angst und weniger kognitive Störungen als der Wildtyp in vergleichbaren Situationen. Damit gelang den Forschern erstmals der Nachweis, dass für psychische Krankheiten typische Verhaltensweisen (z.B. Angst) nicht über Stresshormone, sondern über den Crhr1-Rezeptor im limbischen System, d.h. vom Nervensystem, gesteuert werden. Crhr1 ist demnach nicht nur für die hormonelle Stressadaption wichtig, sondern es ruft auch direkt Verhaltensänderungen hervor. Diese Erkenntnis eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Medikamente gegen Depressionen und Phobien.



Das Neuropeptid CRH steht am Anfang einer Hormonkaskade, die mit Hilfe dreier hierarchisch arbeitender Hormondrüsen abläuft: Gerät der Körper unter Stress, produziert der im Zwischenhirn angesiedelte Hypothalamus CRH, das durch die Blutgefäße zur Hypophyse transportiert wird. Dort sorgt es für die Erzeugung des Hormons Corticotropin, das wiederum die Nebennierenrinde zur Produktion von Stresshormonen wie den Glucocorticoiden Cortisol und Corticosteron anregt. Beendet wird die Stressreaktion durch negative Rückkoppelungsmechanismen, an denen unter anderem CRH und Glucocorticoide beteiligt sind. Bei depressiven Menschen funktioniert die Regulierung der Hormonkaskade nicht, und sie werden ständig von einer Flut von Stresshormonen überschwemmt.

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CRH beeinflusst auch die Entstehung psychischer Erkrankungen wie Depressionen und Angststörungen: Mäuse, die eine Extradosis CRH erhalten, zeigen klassische Symptome affektiver Störungen. Sie reagieren ängstlicher als andere, fressen weniger und sind sexuell wenig aktiv. Dass hierbei der spezifische CRH-Rezeptor Crhr1 eine Rolle spielt, bewiesen bereits frühere Versuche mit einer sogenannten Nullmutante, deren Crhr1-Rezeptor generell blockiert war. Bereits diese Mäuse waren deutlich mutiger als der Wildtyp. Allerdings unterschieden sie sich nicht nur im Verhalten von anderen Mäusen, sondern der Ausfall des Rezeptors ließ auch den Pegel der Stresshormone im Blut drastisch sinken.

Die neue spezifische Mausmutante erlaubt nun erstmals, Verhaltenseffekte von hormonellen Stress-Effekten zu trennen, da der Crhr1-Rezeptor nur im limbischen System ausgeschaltet wird, nicht aber in den für die Hormonregulation wichtigen Bereichen von Hypothalamus, Hypophyse und Nebennieren. Diese Mäuse schütten unter Stress genau so viele Stresshormone aus wie "normale" Artgenossen - aber sie lassen sich den Stress nicht anmerken: genau wie die Nullmutante reagieren sie deutlich mutiger als der Wildtyp. Ihr Verhalten wird demnach nicht von der unter Stress ablaufenden Hormonkaskade, sondern direkt über den Crhr1-Rezeptor im limbischen System gesteuert.

Auf hormoneller Ebene dagegen sind Mäuse mit ausgeschaltetem Crhr1-Rezeptor sogar übererregbar: Ihr Stresshormonpegel sinkt nur sehr langsam wieder ab. Offensichtlich sorgt Crhr1 über Rückkoppelungseffekte auch dafür, dass die hormonelle Stressreaktion wieder nachlässt. Fehlt es, kann sich der Körper nur schlecht an längere Stress-Perioden anpassen und der Hormonspiegel bleibt chronisch hoch, was vermutlich die Anfälligkeit für psychische Krankheiten erhöht.

Wurst und seine Mitarbeiter hoffen, mit der Entschlüsselung der vielfältigen und komplexen Wirkungsweise von Crhr1 einen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Antidepressiva gefunden zu haben, die möglicherweise schneller und breiter wirken als herkömmliche Präparate. Zudem könnte ein Präparat, das über diesen spezifischen Hormonrezeptor wirkt, zwei Charakteristika von Depressionen gleichzeitig angreifen: den überhöhten Stresshormonpegel und Verhaltensauffälligkeiten.

Gertrud Aßmann | idw
Weitere Informationen:
http://www.gsf.de/aktuelles/presse

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