Schlüsselsubstanz der Entzündung entdeckt

Auswirkungen auf die Behandlung akuter und chronischer Entzündungen

Als Entzündung bezeichnet wird die Ansammlung von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) im Gewebe und die damit verbundenen Zeichen wie Rötung, Ueberwärmung, Schwellung und Schmerz. Entzündliche Reaktionen lassen sich nicht nur bei Infektionen oder den sog. Autoimmunerkrankungen (z.B. bei Gelenkrheuma oder Multipler Sklerose) finden, sondern auch bei Krebs, Arteriosklerose und Diabetes. Dennoch wird das Wesen der Entzündung, ob akut oder chronisch, trotz intensiver Forschungen bis heute nicht vollständig verstanden. Jedes Jahr sterben auch in hochzivilisierten Ländern viele tausend Menschen an ihren Folgen.

Jetzt hat Dr. med. Thorsten Cramer von der „Medizinischen Klink mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie“ der Charité (Direktor: Professor Dr. Bertram Wiedenmann) während eines Forschungsaufenthaltes an der Universität von Kalifornien in San Diego eine Schlüsselsubstanz der Entzündung entdeckt. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden in der März-Ausgabe der Fachzeitschrift CELL publiziert (2003, Band 112, Seite 645-657).

Das Anfangsstadium einer Entzündung (etwa bei Wunden oder Eiterungen) ist durch massive Einwanderung bestimmter Immunzellen (neutrophile Granulozyten und Makrophagen) gekennzeichnet. Diese Zellen, die normalerweise im strömenden Blut und damit in einer sauerstoffreichen Umgebung leben, müssen sich nun an eine sauerstoff-und nahrungsarme Situation anpassen und ihren Energiestoffwechsel auf dieses ungünstige Milieu umstellen. Cramer fand nun diejenige Substanz, HIF-1a, die diese Umstellung reguliert. HIF-1a wird nur unter Sauerstoffmangel aktiv. Unter dem Einfluß von HIF-1a gewinnen die Immunzellen ihre Energie durch anaerobe Glykolyse, das heißt aus dem Abbau von Kohlenhydraten unabhängig von Sauerstoff. Ohne diese Umschaltung auf anaerobe Glykolyse können die Immunzellen in dem sauerstoffarmen Gebiet der Entzündung nicht überleben und ihrer Funktion, der Beseitigung von Schadstoffen nicht nachkommen.

Dies konnten Cramer und seine Forscherkollegen zeigen, indem sie das Gen für HIF-1a in den Immunzellen ausschalteten. Ohne HIF-1a bleiben die typischen Funktionen dieser Zellen, wie Anheftung (Adhäsion), Eindringen in Gewebe (Invasion) und gezielte Wanderung (Migration, Chemotaxis) aus. Auf Grund der mangelhaften Energieproduktion der Zellen verlieren sie ihre Fähigkeit, Schadstoffe zu neutralisieren oder Mikroben abzutöten.
Bei Mäusen, so konnte die Arbeitsgruppe weiter zeigen, bleiben die typischen Zeichen der Entzündung aus, wenn HIF-1a fehlt: So kam es an der Haut der Tiere nach Auftragen einer Lösung, die normalerweise eine heftige akute entzündliche Reaktion hervorruft, nicht zu der üblichen Rötung, Schwellung und Zellvermehrung.

Auch der Versuch, eine chronische rheumatoide Gelenkentzündung künstlich auszulösen, gelang nicht, wenn das HIF-1a -Gen ausgeschaltet war. Weder infiltrierten die Zellen die Gelenkkapsel, noch entwickelte sich entzündliches Bindegewebe mit nachfolgender Knorpelzerstörung.

Die nun erkannte Bedeutung von HIF-1a für die Funktion von Immunzellen dürfte auf die praktische Medizin große Auswirkungen haben: Die Hemmung von HIF-1a könnte bei schweren Infektionen die Entwicklung zur Blutvergiftung („Sepsis“) aufhalten, oder bei Gelenkrheuma die entzündlichen Veränderungen hintanhalten. Eine komplette Blockierung dürfte indessen eher schädlich sein, weil damit die Immunbarriere aufgehoben würde.
(HIF-1a ist ein Teilmolekül von HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) und wird nur unter Sauerstoffmangelbedingungen aktiviert. Substanzen, die HIF-1a hemmen,werden die Bekämpfung schwerer Entzündungen erleichtern.

Das Gesamtmolekül HIF-1 ist schon länger bekannt. Es regt die Gefäßneubildung (Angiogenese) in Tumoren aber auch in gesunden Geweben an. Deshalb sucht die Pharmaforschung nach Stoffen, die HIF-1 und damit die Angiogenese bei Krebs hemmen.