Ein Blocker für den zellulären Shredder

Neuer Antitumor-Wirkstoff aus Meeres-Bakterium

Schon lange nimmt die Pharmaforschung die natürlichen Antibiotika aus Actinomyceten – aufgrund ihres pilzartigen Geflechtes auch Strahlenpilze genannte Bodenbakterien – als Vorbild und Ausgangspunkt für Pharmaka. Prominente Vertreter sind die Antibiotika Actinomycin und Streptomycin. Mittlerweile ist das Repertoire dieser Mikroorganismen zwar ausgereizt, eine kalifornische Forschergruppe um William Fenical von Scripp Institute of Oceanography sorgte inzwischen aber für frischen Wind aus einer unerwarteten Richtung: In tropischen und subtropischen Meeres-Sedimenten entdeckten sie eine völlig neue Quelle für diese Organismen. Und ebenso wie ihre bekannten erdverbundenen Vettern produzieren die marinen Actinomyceten hoch wirksame Substanzen. Einen besonders vielversprechenden Kandidaten, der das Zeug zum Krebs-Therapeutikum haben könnte, hat Fenicals Team nun näher unter die Lupe genommen.

Aus dem Zellextrakt von Stamm CNB-392 der „Salinospora“ getauften neuen Salzwasser-Bakterienart konnten Fenical und seine Leute eine Substanz isolieren, die auf verschiedene menschliche Krebsarten inhibierend wirkt. Mit Hilfe von Röntgenbeugung und weiteren spektrometrischen Untersuchungen konnten sie die Struktur der „Salinosporamid A“ genannten Verbindung identifizieren. Zentrales Strukturelement ist ein Ringsystem aus einem Vier- und einem Fünfring, das neben Kohlenstoff auch Sauerstoff und Stickstoff enthält. Dieses charakteristische Ringsystem hat Salinosporamid A gemein mit Omuralid, dem ersten bekannten spezifischen Proteasom-Hemmstoff. Und auch Salinosporamid A inhibiert selektiv das Proteasom – wie Fenicals Untersuchungen ergaben sogar 35 mal stärker als Omuralid.

Das Proteasom ist ein Zellbestandteil, dem eine wichtige Rolle bei der zellulären „Müllabfuhr“ zukommt: Es ist der „Shredder“, der fehlerhafte, beschädigte oder nicht mehr benötigte Proteine in kleine Schnipsel „zerschneidet“. So wie eine Stadt an ihrem Müll zu ersticken droht, wenn die Müllabfuhr streikt, kann die Blockade des zellulären Shredders essenzielle Prozesse in der Zelle lahmlegen. Tumorzellen, die aufgrund ihrer höheren Wachstumsrate einen beschleunigten Stoffwechsel aufweisen, sind besonders auf funktionstüchtige Shredder angewiesen und entsprechend störanfällig, wenn sie blockiert werden. „Erste Tests an Zellkulturen zeigten eine starke und selektive cytotoxische Wirkung von Salinosporamid A gegenüber verschiedenen Krebs-Zelllinien,“ zeigt sich Fenical optimistisch.

Kontakt:

Prof. W. Fenical
Center for Marine Biotechnology and Biomedicine
Scripps Institution of Oceanography
University of California, San Diego
La Jolla
CA 92093-0204, USA
Fax: (+1) 858-558-3702
E-mail: wfenical@ucsd.edu