Blutdruck-Präparat zeigt Wirkung bei epileptischen Anfällen

Arbeiten zur Erforschung von Kalziumkanälen im Gehirn

Der ursprünglich für die Bluthochdrucktherapie entwickelte Wirkstoff Mibefradil, der wegen unerwünschter Wirkungen auf die Leber vom Markt genommen werden musste, könnte in einem ganz anderen Indikationsgebiet eine überraschende Renaissance erleben: Möglicherweise ist künftig ein Einsatz gegen eine bestimmte Form der Epilepsie denkbar. Zu dieser Vermutung führen Forschungsarbeiten des Physiologen PD Dr. rer. nat. Thomas Budde aus Magdeburg. Um Gewissheit zu erlangen, wird sich Budde mit der Erforschung niederschwelliger Kalziumkanäle in bestimmten Hirnregionen (im dorsalen Thalamus) und mit deren Rolle bei der Auslösung epileptischer Aktivität beschäftigen. Zur Förderung erhielt er am 05. November 2002 ein Graduiertenstipendium der Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung.

Kalziumkanäle in menschlichen Zellmembranen sind Eiweiße (Proteine), die wassergefüllte Poren bilden. Sie besitzen bewegliche Tore und haben die Aufgabe, je nach Notwendigkeit Kalzium-Ionen in die Körperzellen einzulassen oder eben nicht. Die Signale zum Öffnen und Schließen der Tore erhalten die Kalziumkanäle durch die elektrische Ladung der Zellmembran

Überall im Körper spielen die Kalziumkanäle eine wichtige Rolle bei der biologischen Aktivität von Zellen. Ein Kalziumeinstrom in Muskelzellen führt zum Beispiel zur Kontraktion des Muskels. Auch bei der Befruchtung und sogar bei Vorgängen, die zum Zelltod führen, ist Kalzium involviert. Im Gehirn ist Kalzium bedeutsam für die Signalverarbeitung, indem die Kalzium-Ionen in Nervenzellen eine ganze Reihe von elektrischen und biochemischen Prozessen in Gang setzen. Auch an Störungen dieser elektrischen Aktivität von Nervenzellen, wie sie beispielsweise epileptische Anfälle darstellen, ist der Kalziumeinstrom in die Zellen wesentlich beteiligt.

Erstaunlicherweise hat man in den letzten Jahren einen Zusammenhang gesehen zwischen der Aktivität der Hirnzellen in der Region des Thalamus („Sehhügel“) in einigen Phasen des Schlafes einerseits und bei einer epileptischen Erkrankung, der „petit-mal-Epilepsie“, andererseits. In beiden Situationen sind die Thalamuszellen rhythmisch tätig und unter bestimmten Bedingungen finden sich im EEG nachweisbare Übergänge zwischen beiden Zuständen. Auch hier spielen wieder Kalziumkanäle eine entscheidende Rolle, in diesem Fall die so genannten niederschwelligen Kalziumkanäle, welche schon bei relativ negativen Werten der elektrischen Ladung an der Zellmembran geöffnet werden.

Bislang wird die petit-mal-Epilepsie durch Blockade der Kalziumkanäle mittels Ethosuximid behandelt. Budde hofft nun den Wirkstoff Ethosuximid durch einen anderen, neu zu entwickelnden Kalzium-Antagonisten, einen Abkömmling des Mibefradil, zu ersetzen. Weil diese Substanz sehr viel spezifischer, zielgenauer gerade an den niederschwelligen Kalziumkanälen wirkt, könnte sie schon in deutlich geringerer Dosis erfolgreich sein. „Man müsste Mibefradil als Leitsubstanz, als Ausgangspunkt betrachten wegen seiner hohen Affinität zu den niederschwelligen Kalziumkanälen“, so Budde. „Mittels computergestützter Methoden – als ‚targeted drug design’ bezeichnet – müssten dann die Eigenschaften von Mibefradil soweit verändert werden, dass Nebenwirkungen an Leber oder Herz-Kreislauf-System ausgeschlossen werden können.“ Außerdem, so Budde, müsse gewährleistet sein, dass der so entwickelte Wirkstoff leicht ins Gehirn gelangen, also die „Blut-Hirn-Schranke“ überwinden könne. Dies sei eine wichtige Voraussetzung für die Behandlung von Epilepsien.

Budde geht in seinen Hoffnungen sogar noch weiter: Letztlich treten auch bei Parkinson, Tinnitus und einigen Formen von Schmerz und von Depressionen im Thalamus ähnliche elektrische Vorgänge wie bei der petit-mal-Epilepsie auf und so könnten vielleicht auch Patienten mit diesen Erkrankungen in der Zukunft von einem Medikament ähnlich dem Mibefradil profitieren.

Die Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung stellt jedes Jahr deutschlandweit bis zu 93.000 Euro für Graduierten-Stipendien zur Verfügung. Die Vergabe dieser Fördermittel erfolgt völlig unabhängig: Die Einrichtungen von Forschung und Lehre der Universitäten werden dazu aufgefordert, aus dem Kreise ihrer Nachwuchswissenschaftler selbst die vielversprechendsten Projekte zur Stipendienvergabe vorzuschlagen.