Schwere Nebenwirkungen in Gentherapie-Studie

Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Gentherapie (DAG-GT) nimmt Stellung zu schweren unerwünschten Nebenwirkungen in klinischer Gentherapie-Studie zur schweren kombinierten Immundefizienz (X-SCID)

Eine schwere unerwünschte Nebenwirkung wurde in einer klinischen Gentherapie-Studie der X-chromosomalen Form der schweren kombinierten Immundefizienz (X-SCID) unter der Leitung von Professor Dr. Alain Fischer und Mitarbeitern am Hôpital Necker in Paris beobachtet.

SCID ist eine genetische Erkrankung mit einem schweren Defekt in der T-Zell- und B-Zell-Immunität. Ohne Behandlung ist diese Erkrankung meist in den ersten Lebensjahren tödlich aufgrund verschiedener schwerer und wiederkehrender Infektionen. Die optimale Behandlung der SCID-Erkrankung ist eine Knochenmarkstransplantation von einem Verwandten- oder Fremdspender. Steht kein geeigneter Spender zur Verfügung, kann die Erkrankung nur mit Gentherapie geheilt werden, d.h. durch den künstlichen Transfer „gesunder“ Gene in Blutstammzellen der Erkrankten. Diese Methode wurde seit 1999 mehrfach in Europa und in den USA eingesetzt. Auf diese Weise wurde z.B. in der Pariser Arbeitsgruppe um Prof. Dr. A. Fischer eine nachhaltige Besserung des Immunstatus in 9 von 11 der behandelten Kinder erzielt. Die Kinder können ein normales Leben führen und sind nicht mehr gezwungen, in einem keimarm gehaltenen Isolationszelt zu leben.

Einer der behandelten Patienten hat drei Jahre nach dem Gentransfer nun eine unkontrollierte T-Zell-Wucherung entwickelt, die wie ein akuter Blutkrebs (Leukämie) auftritt und somit eine lebensbedrohliche Erkrankung darstellt. Dieses Kind wird gegenwärtig mit Chemotherapie behandelt. Die gegenwärtigen Fakten deuten darauf hin, dass eine sog. insertionelle Mutagenese eine wichtige Rolle bei der T-Zellwucherung spielt. Dies bedeutet, dass der als Genfähre verwendete retrovirale Vektor sich zufällig an einer Stelle im Chromosomensatz der Patientenzellen eingebaut hat, welche für die Regulation des Wachstums von T-Zellen eine entscheidende Bedeutung besitzt.

Dieses Risiko der Gentherapie mit retroviralen Vektoren ist aus Tierversuchen bekannt, wurde aber bislang noch nie bei klinischen Studien beobachtet. Alle Patienten, denen retrovirale Gentherapie angeboten wurde, sind über dieses Risiko zuvor unterrichtet worden. Es ist nach dem gegenwärtigen Stand der Forschung unklar, ob dieses Risiko durch aktuell verfügbare alternative Verfahren des Geneinbaus in Körperzellen gesenkt werden kann (z.B. durch lentivirale Vektoren). Andere Virusvektoren (z.B. abgeleitet vom Adenovirus oder Adeno-assoziierten Virus) oder nicht-virale Vektoren (z.B. nackte Plasmid-DNA) haben vermutlich ein vergleichsweise geringeres Risiko der insertionellen Mutagenese, sind aber für die Korrektur der X-SCID-Erkrankung mangels Effizienz noch nicht geeignet.

Intensive Untersuchungen sind gegenwärtig im Gange, um die Gründe für die Entstehung der beobachteten Zellwucherung und den Beitrag der Insertionsmutagenese zu verstehen. Letztlich gilt es abzuschätzen, ob dieses Risiko bei anderen Patienten desselben Protokolls oder bei anderen retroviralen Gentransferanwendungen in ähnlicher Weise besteht. Eine erneute, sorgfältige Risiko-Nutzen-Abschätzung der Gentherapie im Vergleich zu anderen Behandlungsmethoden der SCID-Erkrankung haben bei der amerikanischen Regulationsbehörde (FDA) am 10. 10. 2002 sowie bei der Konferenz der Europäischen Gesellschaft für Gentherapie (ESGT) am 16.10.2002 stattgefunden. Die große Mehrzahl der Experten und alle anwesenden Patienteninteressenverteter sprachen sich dafür aus, die aktuell laufenden Studien unter Betonung des Risikos schwerer Nebenwirkungen fortzusetzen, solange keine besseren Therapieverfahren angeboten werden können.

Bei allen klinischen Untersuchungen und Therapien ist die Sicherheit der Patienten oberstes Gebot. Auch bei der Gentherapie kann nicht ausgeschlossen werden, dass wirksame Therapien mit Nebenwirkungen belastet sein können. Schon vor der jetzt bekannt gewordenen schweren Nebenwirkung der unkontrollierten Zellwucherung haben viele Wissenschaftler die Sicherheit der in das Genom integrierenden Genvektoren eingehend analysiert. Das Potential der Gentherapie für X-SCID und andere Erkrankungen wird nur dann zu erschließen sein, wenn diese Untersuchungen intensiviert und in internationalen Netzwerken fortgeführt werden. Da ganz überwiegend akademische Institutionen involviert sind, hat die Öffentlichkeit jederzeit Zugang zum Forschungsprozess und den erzielten Ergebnissen. Die DAG-GT unterstützt ausdrücklich einen offenen Informationsaustausch mit der interessierten Öffentlichkeit.

Es ist aus gegenwärtiger Sicht wenig wahrscheinlich, dass die in der Pariser Studie beobachtete schwere Nebenwirkung eine generelle Vorhersagekraft auch für andere Anwendungen retroviraler oder lentiviraler Vektoren in der Gentherapie besitzt. Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Gentherapie (DAG-GT) begrüßt dennoch ausdrücklich die Haltung der Kommission Somatische Gentherapie der Bundesärztekammer. Demnach sind die gegenwärtig in Deutschland laufenden Gentherapiestudien mit retroviralen Vektoren solange zu unterbrechen, bis in der Patientenaufklärung ausdrückliche mündliche und schriftliche Verweise auf die manifest gewordene schwere Nebenwirkung bei dem X-SCID-Patienten ergehen. Die Fortführung dieser Studien wie auch die Zulassung neuer retroviraler Gentherapie-Studien sollten auf der Grundlage einer aktualisierten Nutzen-Risikoabwägung erfolgen.

Kontakt: Prof. Dr. Michael Hallek
Vorsitzender der DAG-GT
Oberarzt am Klinikum der Universität München, Medizinische Klinik III
Tel.: 089/2180-6774
E-Mail: hallek@lmb.uni-muenchen.de