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Wenn der "Bodyguard" auch den Tumor schützt

25.03.2008
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 17.000 Menschen an Nierenkrebs, 90% davon am bösartigen Nierenzellkarzinom. Bei den meisten dieser Tumore liegt ein Gen-Defekt vor, der ein genetisches Programm aktiviert, das normalerweise dazu dient, den Organismus vor Schäden durch Sauerstoffmangel (Hypoxie) zu schützen.

Dieser Schutzmechanismus schützt jedoch auch die Tumorzellen und ermöglicht dem Tumor ein rasches und aggressives Wachstum. Alle Facetten dieses sehr komplexen genetischen Programms sind noch nicht verstanden. Das Hypoxie-induzierte Gen 2 (HIG2) könnte eine wichtige Rolle in der Biologie des Nierenzellkarzinoms spielen. Die Arbeitsgruppe um die Erlanger Mediziner Christina Warnecke und Michael Wiesener untersucht die Funktion dieses Gens, um mögliche neue Ansatzpunkte für Diagnose und Therapie des Nierenzellkarzinoms zu identifizieren.

Ca. 70% der bei Erwachsenen in Deutschland diagnostizierten Nierenzellkarzinome werden durch einen meist spontan auftretenden Defekt im "von Hippel-Lindau"-Gen verursacht. Dies bewirkt unter anderem, dass in den betroffenen Zellen ein molekularer Schalter, der eigentlich dazu dient, Zellen bzw. den Organismus vor Schäden durch Sauerstoffmangel (Hypoxie) zu schützen, permanent angeschaltet ist. Die Wissenschaftler nennen diesen molekularen Schalter den "Hypoxie-induzierbaren Faktor" (HIF). Das Notfall-Programm der Zelle, das durch HIF aktiviert wird, hilft gesunden Zellen, den Sauerstoffmangel zu überstehen, indem u.a. der Stoffwechsel der Zelle auf eine sauerstoffunabhängige Form der Energiegewinnung umgestellt wird und die Bildung neuer Blutgefäße angeregt wird. Leider fördert dieses Notfall-Programm aber auch das Überleben von Tumorzellen, und die verbesserte Sauerstoffversorgung durch die gesteigerte Bildung von Blutkapillaren ermöglicht dem Tumor ein rasches, weitgehend ungehindertes Wachstum.

Das genetische Programm der Zellen, das durch HIF angeschaltet wird, ist jedoch sehr komplex, vom Zelltyp abhängig und noch nicht in allen Details verstanden. Möglicherweise sind nicht alle Facetten dieses Programms förderlich für die Tumorentstehung und das Tumorwachstum. Es ist z.B. noch nicht geklärt, ob HIF auch mitverantwortlich ist für die "Entartung" und das unkontrollierte Wachstum, das aus einer gesunden Zelle eine Tumorzelle macht.

Um die aggressiven Nierenzellkarzinome künftig wirksamer behandeln zu können, ist es für Mediziner und Wissenschaftler daher von großer Bedeutung, das genetische Programm, das durch HIF aktiviert wird, möglichst vollständig zu verstehen. Nur so können zielgerichtete neue Ansätze für die Tumortherapie entwickelt und Gefahren von Nebenwirkungen richtig eingeschätzt werden.

In Zellkulturen hat die Arbeitsgruppe um Christina Warnecke und Michael Wiesener an der Universität Erlangen vor einigen Jahren begonnen, die Funktion des "Hypoxie-induzierbaren Faktors" genau zu analysieren und neue Zielgene zu identifizieren, die für die Tumorentwicklung eine Rolle spielen könnten. Dabei stießen sie auf das "Hypoxie-induzierte Gen 2" (HIG2), das in allen untersuchten Zelltypen auffällig stark durch Sauerstoffmangel hochreguliert wurde. Auch in allen Nierenzellkarzinomen, die die Wissenschaftler untersuchen konnten, war das HIG2-Gen massiv aktiviert, während dies in gesunden Nierenzellen nicht nachweisbar war. Über die Funktion von HIG2 ist noch sehr wenig bekannt. Es gibt jedoch Hinweise, dass HIG2 in Zusammenhang steht mit einem zellulären Mechanismus, der eine besondere Rolle bei der Entstehung von Dickdarm-Tumoren spielt. So könnte die gesteigerte Bildung von HIG2 den Zellen ein Signal geben, das zu verstärkter und möglicherweise unkontrollierter Zellteilung führt.

Die Funktion von HIG2 aufzuklären, haben sich die Wissenschaftler daher zum Ziel gesetzt. Zu diesem Zweck wurden im Labor von Dr. Warnecke Zellkulturen hergestellt, die HIG2 in einem Ausmaß produzieren, wie es unter Sauerstoffmangel oder in Nierenzellkarzinomen beobachtet werden kann. Dadurch kann die Funktion von HIG2 isoliert untersucht werden ohne den Einfluss anderer Faktoren, die durch Hypoxie hochreguliert werden. In einem weiteren Ansatz soll HIG2 in Zellen, die unter Sauerstoffmangel kultiviert werden, ausgeschaltet werden. In beiden Modellen werden anschließend mögliche Veränderungen der Zellbiologie, wie z. B. Wachstumsverhalten und Beweglichkeit der Zellen, und Änderungen der zellulären Genexpression analysiert.

Dass HIG2 sehr wahrscheinlich auch aus den Zellen ausgeschleust wird, macht dieses Gen noch unter zwei weiteren Gesichtspunkten für die Tumormedizin bedeutsam. Zum einen könnte es damit als Botenstoff zwischen benachbarten oder sogar, wenn es über das Blut transportiert würde, weit entfernt liegenden Zellen wirken. Dies könnte gleichzeitig bedeuten, dass seine Funktion leichter therapeutisch zu beeinflussen wäre als diejenige von Faktoren, die nicht aus den Zellen ausgeschleust werden. Zum anderen könnte der HIG2-Gehalt des Blutes zur Diagnose und Therapiekontrolle bei Nierenzellkarzinomen genutzt werden. Nicht vollständig entfernte Tumore und Metastasen wären möglicherweise durch Blutuntersuchungen nachweisbar. Die Erlanger Wissenschaftler wollen daher auch ein System aufbauen, das den Nachweis von HIG2 im Blutserum ermöglicht.

Die Ergebnisse dieser Studie können einen wichtigen Beitrag leisten zum Verständnis der Rolle des "Hypoxie-induzierbaren Faktors" und seines Zielgens HIG2 bei Nierenzellkarzinomen und möglicherweise einen neuen Ansatzpunkt für Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung eröffnen.

Kontakt: Dr. Christina Warnecke, Med. Klinik 4, Nephrologie und Hypertensiologie, Universität Erlangen-Nürnberg

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 90.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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