Wissenschaftler identifizieren Gen einer tödlichen Herzkrankheit

Wissenschaftler identifizieren Gen einer tödlichen Herzkrankheit, die in einem Beduinenstamm Israels verbreitet ist

Ein Team aus Forschern des Weizmann Instituts und des Sheba-Krankenhauses in Israel haben ein Gen identifiziert, das die tödliche Herzkrankheit PVT (Polymorphe Ventrikulaere Tachykardie) zur Folge hat. Die Krankheit PVT, die vorwiegend Kinder betrifft, äußert sich durch schnellen, unregelmäßigen Herzschlag, Ohnmachtsanfälle sowie in manchen Fällen durch plötzlichen Tod.

Die Mutation, die in einem Beduinenstamm in Nordisrael gefunden wurde, hatte zuvor den Tod von neun Kindern in diesem Stamm, davon teilweise mehrere Todesfälle in einer Familie, verursacht. ’Die neuen Erkenntnisse werden voraussichtlich Früherkennung und Behandlung dieser tödlichen Krankheit verbessern können’, so meint Dr. Nili Avidan von der Abteilung Molekulargenetik des Weizmann Instituts, ’gleichzeitig tragen sie zu einem besseren Verständnis anderer Herzerkrankungen bei. Wir glauben, dass Mutationen auf diesem und anderen, biochemisch verwandten Genen, hinter einer Anzahl von bislang vorwiegend ungeklärten Herzkrankheiten steckten.’

Das Team fand heraus, dass die Krankheit durch eine Mutation auf dem Gen von Calsequestrin 2 (CASQ2) verursacht wird, welches eine lebenswichtige Rolle bei der Kontraktion und Entspannung der Herzmuskulatur spielt. Die Mutation behindert die Fähigkeit des CASQ2-Proteins, Kalziumionen je nach Bedarf zu binden oder freizusetzen.

Durchgeführt wurde die Studie, die im American Journal of Human Genetics veröffentlicht wurde, von der Doktorandin Hadas Lahat, ihren Betreuern Prof. Michael Eldar, dem Leiter des Herz-Instituts am Sheba-Krankenhaus und Dr. Elon Pras vom Danek-Gartner-Institut für Humangenetik am Sheba-Krankenhaus, sowie Dr. Avidan, Dr. Tsviya Olender, Dr. Edna Ben-Asher und Prof. Doron Lancet von der Abteilung Molekulargenetik des Weizmann Instituts.

Die Studie nahm ihren Ausgang, als ein achtjähriges Mädchen des Stammes nach körperlicher Anstrengung ohnmächtig wurde und ins Rambam-Krankenhaus eingeliefert wurde. Zwei ihrer jüngeren Brüder litten unter denselben Symptomen, und zwei weitere Geschwister waren zuvor an der Krankheit gestorben. Die Ärzte glaubten, dass die Symptome der Kinder auf Tachykardie zurückgingen, es gelang ihnen jedoch nicht, die genaue Ursache festzustellen. Daraufhin wandte sich die Familie an Prof. Michael Eldar, den Leiter des Herz-Instituts am Sheba-Krankenhaus. Er stellte fest, dass die Kinder an PVT litten. In einem Gespräch mit der Familie erfuhr Eldar, dass auch andere Familien im Dorf eine ähnliche Krankheitsgeschichte vorwiesen.

Die Familie des Mädchens gehört zu einem Beduinenstamm in Nordisrael, der vermutlich von drei Brüdern abstammt, die sich dort vor über 200 Jahren niederließen. Die Art der Krankheit und die verbreitete Sitte unter Beduinen Familienangehörige zu heiraten, ließen die Forscher an eine mögliche genetische Ursache denken. Mit der Hypothese, nach der einer der drei Brüder Träger einer genetischen Mutation gewesen sei, fuhr Frau Lahat vom Danek-Gartner-Institut für Humangenetik in das Dorf und untersuchte die Familien. Offenbar war sie auf der richtigen Fährte, denn in allein sieben Familien hatten dreizehn Kinder PVT, die von nun an entsprechend medikamentös behandelt wurden. Neun unbehandelte Kinder in diesen Familien waren zuvor an der Krankheit gestorben.

Nun jedoch mussten die Forscher aus 80 möglichen Genkandidaten das für PVT verantwortliche Gen herausfinden. Zu jener Zeit war das Humangenomprojekt bei weitem noch nicht abgeschlossen und es lagen nur Daten über rund die Hälfte der in 80 in Frage kommenden Gene vor. Daraufhin wandten sich Lahat und ihr Betreuer, Dr. Elon Pras, mit der Bitte um Hilfe an die Wissenschaftler des Weizmann Instituts.

Am Institut hatten Dr. Olender und Dr. Avidan zunächst wenig Erfolg, doch als das Humangenomprojekt neue Informationen in immer schnellerer Folge verfügbar machte, stießen die Forscher, just als sie die Hoffnung verloren, unerwartet auf ein frisch entschlüsseltes Gen, das Calsequestrin 2 (CASQ2). Das CASQ2-Protein war ein aussichtsreicher Kandidat, das es als Reservoir für Kalziumionen in Herzmuskelzellen dient. Da es Kalziumionen binden, festhalten und freisetzen kann, könnte das CASQ2-Protein eine Schlüsselrolle bei der Kontraktion und Entspannung der Herzmuskulatur spielen. Ein zweiter Hinweis kam aus unerwarteter Quelle. Nur vier Monate zuvor hatte ein anderes Forscherteam herausgefunden, dass eine Mutation auf einem anderen Gen, dem so genannten RYR2, ebenfalls eine Form von PVT verursacht. Darüber hinaus stellte sich heraus, dass RYR2 zur selben Zellbahn gehört wie CASQ2.

Die Forscher fanden bald heraus, dass die unter PVT leidenden Kinder eine Mutation auf dem CASQ2-Gen hatten, und es gelang ihnen der Nachweis der Fehlfunktionen, die zum Tod der neun Kinder geführt hatten. Überraschend war, dass die Mutation nur winzig ist – ein Austausch einer einzigen Base, von G zu C, in der Nukleotidsequenz der DNS. Diese Veränderung führt jedoch dazu, dass der Körper die Aminosäure Histidin anstatt Aparaginsäure produziert, welche die Fähigkeit des CASQ2-Proteins zur Bindung und Freisetzung von Kalziumionen behindert. ’Das Protein ist sehr starke negativ geladen und bindet daher eine große Anzahl positiv geladener Kalziumionen, die es freisetzt, wenn es notwendig wird’, sagt Avidan. ’Leider ist im mutierten CASQ2-Protein die Negativladung insgesamt geringer, da durch die Vertauschung der einzelnen Base an Stelle der negativ geladenen Asparaginsäure das positiv geladene Histidin sitzt. Dies beeinträchtigt höchstwahrscheinlich die Fähigkeit des Proteins, Kalziumionen zu binden und führt zu Herzversagen.’

Weitere Wissenschaftler, die an dieser Studie beteiligt waren, sind Etgar Levy-Nissenbaum und Dr. Boleslaw Goldman vom Danek-Gartner-Institut für Humangenetik und Dr. Asad Khoury und Dr. Avraham Lorber vom Rambam-Krankenhaus.

Die am Weizmann Institut durchgeführte Studie wurde vom Crown-Humangenomzentrum und vom Fonds der Israel Science Foundation gefördert.