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Zellbiologie: Weniger Spannung, mehr Kontrolle

27.08.2019

Defekte Proteine müssen von der Zelle zuverlässig beseitigt werden. LMU-Biologen haben untersucht, wie dieser Vorgang in den Mitochondrien ausgelöst wird, und ein allgemeines Alarmsignal identifiziert.

Proteine können ihre Funktion nur erfüllen, wenn sie in die richtige dreidimensionale Form gefaltet sind. Gerät dieser Faltmechanismus unter Stress, können nicht nur inaktive Proteine, sondern auch toxische Aggregate entstehen.


Die mitochondriale Stressreaktion in C. elegans kann mithilfe des grün fluoreszierenden Proteins (GFP) beobachtet werden. Das GFP-Signal wird hier in Falschfarben dargestellt.

Bild: S. Rolland

Deshalb ist die Proteinfaltung in der Zelle einer strengen Qualitätskontrolle unterworfen, bei Fehlern wird die sogenannte Unfolded Protein Response (UPR) aktiviert, um die normale Zellfunktion wiederherzustellen.

LMU-Biologen um Stéphane Rolland haben am Beispiel des Modellorganismus Caenorhabditis elegans untersucht, wie diese Stressantwort in den Mitochondrien ausgelöst wird, und dabei einen grundlegenden Mechanismus identifiziert. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im renommierten Fachmagazin Cell Reports.

Damit die Zelle gezielt auf spezifische Belastungen reagieren kann, tritt die UPR in mehreren Zellkompartimenten auf. Darunter sind auch die Mitochondrien, die Energie erzeugenden Kraftwerke der Zellen.

Aus früheren Studien am Fadenwurm C. elegans ist bereits bekannt, dass der Transkriptionsfaktor ATFS-1 eine Rolle bei der mitochondrialen UPR spielt. Dieses Protein wird normalerweise in den Mitochondrien abgebaut.

Unter Stressbedingungen dagegen wird es in den Zellkern verlagert, wo es die Transkription von Genen aktiviert, die an der zellulären Qualitätskontrolle beteiligt sind. Dieser Weg ist sogar in der Evolution der Säugetiere zumindest teilweise erhalten geblieben.

„Was genau die zelluläre Stressantwort in C. elegans auslöst, war bisher allerdings nicht ausreichend verstanden“, sagt Rolland. „Wir haben nun mithilfe eines umfangreichen genomweiten Screenings systematisch alle Gene und Prozesse identifiziert, die bei einer Gefährdung die UPR in den Mitochondrien aktivieren.“

Dabei fanden die Wissenschaftler insgesamt 171 Gene, deren Inaktivierung die UPR in Mitochondrien anschaltet und die viele mitochondriale Prozesse repräsentieren. Das Ausschalten dieser Gene führt zu einem Rückgang des mitochondrialen Membranpotenzials, also der elektrischen Spannung an der inneren mitochondrialen Membran, und damit zu einem verminderten Proteinimport in die Mitochondrien und zur Stressantwort.

„Wir gehen davon aus, dass die Verringerung des Membranpotenzials ein allgemeines Signal für die Induktion der mitochondrialen UPR ist“, sagt Rolland.

Mitochondriale Proteine enthalten eine N-terminale Aminosäuresequenz, die sogenannte mitochondriale Targeting-Sequenz. Diese kann je nach Aminosäurezusammensetzung "stark" oder "schwach" sein. Während Proteine mit "starken" mitochondrialen Targeting-Sequenzen auch bei geringem Membranpotential in die Mitochondrien importiert werden, ist dies für Proteine mit "schwachen" mitochondrialen Targeting-Sequenzen nicht möglich.

Der Transkriptionsfaktor ATFS-1, der eine „schwache“ mitochondriale Targeting-Sequenz hat, dient nach Überzeugung der Wissenschaftler als Sensor für Veränderungen des mitochondrialen Membranpotenzials:

Bei vermindertem Potenzial ist sein Import in die Mitochondrien blockiert, was seine Verlagerung in den Zellkern induziert. Dort aktiviert er die Transkription von Genen, die für die UPR verantwortlich sind. Die von diesen Genen kodierten Proteine verfügen über "starke" mitochondriale Targeting-Sequenzen und können daher trotz ihres geringen Membranpotentials in die Mitochondrien importiert werden, um deren Funktion wiederherzustellen.
Cell Reports 2019

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Dr. Stephane Rolland
Biozentrum der LMU München
Department Biologie II
Zell- und Entwicklungsbiologie
Tel.: 089 2180-74218
Email: Rolland@biologie.uni-muenchen.de
http://www.cellbiology.bio.lmu.de/people/principal_investigators/stephane_rollan...

Originalpublikation:

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30953-2

LMU Stabsstelle | Ludwig-Maximilians-Universität München
Weitere Informationen:
https://www.uni-muenchen.de/forschung/news/2019/rolland_stressantwort.html

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