Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Von der Proteinstruktur zur Behandlung der zystischen Fibrose

14.12.2017

Biochemiker der UZH haben mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie die detaillierte Architektur des Chloridkanals TMEM16A ermittelt. Dieses Protein gilt als aussichtsreiches Ziel, um wirksame Medikamente zur Behandlung der zystischen Fibrose zu entwickeln.


Struktur des Kalzium-aktivierten Chloridkanals TMEM16A: Die Kenntnisse über Struktur und Funktionsweise ebnen den Weg, um Medikamente gegen die zystische Fibrose zu entwickeln.

Raimund Dutzler, UZH

Die zystische Fibrose ist eine schwere Erbkrankheit der Lunge, für die es bisher noch keine Heilung gibt. Die Ursache der Krankheit ist eine Fehlfunktion des Chloridkanals CFTR. Diese verhindert in bestimmten Körperzellen die Sekretion von Chlorid, was die Schleimschicht in der Lunge austrocknet. Ein vielversprechender Therapieansatz beruht darin, einen alternativen Ionentransporter – den Kalzium-aktivierten Chloridkanal TMEM16A – zu aktivieren. Dieser befindet sich im selben Gewebe und könnte den Wasseraustausch von den Zellen zur Schleimschicht wiederherstellen. TMEM16A gehört zu einer Proteinfamilie, deren Mitglieder entweder als Ionenkanäle negativ geladene Chloridionen oder als Skramblasen Membranlipide durch die Zellmembran schleusen.

Struktur des Chloridkanals aufgeklärt

Bekannt aus früheren Arbeiten war bisher erst die Struktur einer TMEM16-Skramblase, die als Lipidtransporter eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung spielt. Nun haben Forschende am Biochemischen Institut erstmals die Architektur des Chloridkanals TMEM16A entschlüsselt. Das Team unter der Leitung von UZH-Professor Raimund Dutzler verwendete dazu die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM). Die Entwickler dieser Technologie, mit der sich die Struktur von Proteinen detailliert aufklären lässt, wurden kürzlich mit dem Chemie-Nobelpreis 2017 ausgezeichnet. «Der molekulare Aufbau des Membranproteins ist für die gezielte Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der zystischen Fibrose von grosser Bedeutung», betont Dutzler.

Neuer Aktivierungsmechanismus entdeckt

Der Chloridkanal TMEM16A kommt in verschiedenen Organen des Körpers vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Sekretion von Chlorid in der Lunge, der Kontraktion der glatten Muskulatur und der Schmerzwahrnehmung. Wie sich dessen Struktur von eng verwandten Mitgliedern der TMEM16-Familie unterscheidet, und wie er durch die Bindung von Kalzium aktiviert wird, konnte nun mit Hilfe von Kryo-EM und elektrophysiologischen Methoden ermittelt werden. Während die generelle Architektur des Kanals den Skramblasen ähnlich ist, gibt es ausgeprägte Unterschiede in der Porenregion, die sich in beiden Untereinheiten des Proteins befindet. Skramblasen haben an dieser Stelle eine der Membran zugewandte polare Furche, an der die geladenen Kopfgruppen der Lipide durch die Membran geschleust werden. Im Gegensatz dazu bildet die selbe Region in TMEM16A einen vom Protein umschlossenen sanduhrförmigen Kanal, der in Abwesenheit von Kalzium geschlossen ist. Die Bindung von positiv geladenen Kalziumionen in unmittelbarer Nähe öffnet den Kanal und erlaubt negativ geladenen Chloridionen durch die Membran zu fliessen. «Dieser Aktivierungsmechanismus ist einzigartig, da die gebundenen Kalziumionen direkt die Struktur und Elektrostatik des Kanals beeinflussen», erklärt Erstautorin Cristina Paulino.

Grundlage für neue Therapien

Die Resultate über die Struktur und das Funktionieren von TMEM16A bilden die Basis für das Verständnis dieser wichtigen Proteinklasse und ebnen einen vielversprechenden Weg für die Entwicklung von Medikamenten gegen die zystische Fibrose. «Falls zukünftig Substanzen gefunden werden, die zur Aktivierung des Kanals führen, könnte TMEM16A den Defekt in der Chloridsekretion im Lungengewebe beheben», sagt Raimund Dutzler.

Literatur:
Cristina Paulino, Valeria Kalienkova, Andy K. M. Lam, Yvonne Neldner and Raimund Dutzler. Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM. Nature. 13 December 2017. DOI: 10.1038/nature24652

Projektfinanzierung
Das Projekt wurde mit Mitteln des European Research Council (ERC) und eines Forschungskredits der Universität Zürich unterstützt. Die Kryo-EM-Daten wurden mit Elektronenmikroskopen des Zentrums für Mikroskopie und Molekulare Bildgebung der UZH aufgenommen, die mit massgeblicher Unterstützung der Mäxi-Siftung beschafft wurden.

Kontakt:
Prof. Dr. Raimund Dutzler
Biochemisches Institut
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 65 50
E-Mail: dutzler@bioc.uzh.ch

Weitere Informationen:

http://www.media.uzh.ch/de/medienmitteilungen/2017/Chloridkanal-zystische-Fibros...

Kurt Bodenmüller | Universität Zürich

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Im Visier: die „kleinen Geschwister“ der Proteine
12.11.2018 | Technische Universität Berlin

nachricht Reparaturdefekt führt zu Chaos im Erbgut
12.11.2018 | Deutsches Krebsforschungszentrum

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Graphen auf dem Weg zur Supraleitung

Doppelschichten aus Graphen haben eine Eigenschaft, die ihnen erlauben könnte, Strom völlig widerstandslos zu leiten. Dies zeigt nun eine Arbeit an BESSY II. Ein Team hat dafür die Bandstruktur dieser Proben mit extrem hoher Präzision ausgemessen und an einer überraschenden Stelle einen flachen Bereich entdeckt. Möglich wurde dies durch die extrem hohe Auflösung des ARPES-Instruments an BESSY II.

Aus reinem Kohlenstoff bestehen so unterschiedliche Materialien wie Diamant, Graphit oder Graphen. In Graphen bilden die Kohlenstoffatome ein zweidimensionales...

Im Focus: Datensicherheit: Aufbruch in die Quantentechnologie

Den Datenverkehr noch schneller und abhörsicher machen: Darauf zielt ein neues Verbundprojekt ab, an dem Physiker der Uni Würzburg beteiligt sind. Das Bundesforschungsministerium fördert das Projekt mit 14,8 Millionen Euro.

Je stärker die Digitalisierung voranschreitet, umso mehr gewinnen Datensicherheit und sichere Kommunikation an Bedeutung. Für diese Ziele ist die...

Im Focus: A Leap Into Quantum Technology

Faster and secure data communication: This is the goal of a new joint project involving physicists from the University of Würzburg. The German Federal Ministry of Education and Research funds the project with 14.8 million euro.

In our digital world data security and secure communication are becoming more and more important. Quantum communication is a promising approach to achieve...

Im Focus: Research icebreaker Polarstern begins the Antarctic season

What does it look like below the ice shelf of the calved massive iceberg A68?

On Saturday, 10 November 2018, the research icebreaker Polarstern will leave its homeport of Bremerhaven, bound for Cape Town, South Africa.

Im Focus: Forschungsschiff Polarstern startet Antarktissaison

Wie sieht es unter dem Schelfeis des abgebrochenen Riesen-Eisbergs A68 aus?

Am Samstag, den 10. November 2018 verlässt das Forschungsschiff Polarstern seinen Heimathafen Bremerhaven Richtung Kapstadt, Südafrika.

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Wer rechnet schneller? Algorithmen und ihre gesellschaftliche Überwachung

12.11.2018 | Veranstaltungen

Profilierte Ausblicke auf die Mobilität von morgen

12.11.2018 | Veranstaltungen

Mehrwegbecher-System für Darmstadt: Prototyp-Präsentation am Freitag, 16. November, 11 Uhr

09.11.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Ein magnetisches Gedächtnis für den Computer

12.11.2018 | Energie und Elektrotechnik

Autonomes Parken wird erprobt

12.11.2018 | Informationstechnologie

Multicopter und Satelliten für den Rettungseinsatz

12.11.2018 | Informationstechnologie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics