Transportweg von Substanzen des Immunsystems entschlüsselt

Einer dieser Rezeptoren ist Sortilin. Er kommt unter anderem in Zellen des Nervensystems, der Leber und des Immunsystems vor. Die Forschungen von Stefanie Herda und Dr. Armin Rehm (Max-Delbrück-Centrum, MDC, Berlin und Charité) sowie der Immunologin Dr. Uta Höpken (MDC) haben nun gezeigt, dass Sortilin eine wichtige Rolle für die Funktion des Immunsystems spielt (Immunity, doi: 10.1016/j.immuni.2012.07.012)*.

Auf der Suche nach Krankheiten patrouillieren die T-Zellen des Immunsystems durch den Körper. Stoßen sie auf eine von Viren befallene Zelle, binden sie daran und schütten Stoffe aus, die dafür sorgen, dass die Zelle abstirbt. Einer dieser Stoffe ist Granzym A, das in die infizierte Zelle eindringt und den programmierten Zelltod herbeiführt. Außerdem sondern die Immunzellen Interferon-gamma ab, das die umliegenden Zellen zu einer stärkeren Immunantwort veranlasst.

Interferon-gamma wird von zytotoxischen T-Zellen (früher: T-Killerzellen), T-Helferzellen und natürlichen Killerzellen hergestellt. Es fördert die Aktivität von Immunzellen und bringt andere Körperzellen dazu, vermehrt Bruchstücke des Krankheitserregers auf ihrer Oberfläche zu präsentieren, damit die T-Zellen betroffene Zellen leichter finden können. Damit das Interferon-gamma aus dem Inneren der T-Zelle, wo es produziert wird, zur Zellmembran gelangen und ausgeschüttet werden kann, nutzt die Zelle in ihrem Inneren ein Verarbeitungs- und Transportsystem, zu dem unter anderem der Golgi-Apparat gehört.

Stellt man sich den Golgi-Apparat als Poststelle vor, so hat Sortilin die Aufgabe, das Frachtgut Interferon-gamma in Pakete zu verpacken und diese ihrem Bestimmungsort zuzuweisen. Ohne Sortilin hingegen können die Pakete nicht zugestellt werden und bleiben in der Poststelle, also im Golgi-Apparat, hängen. Im Serum, außerhalb der Zelle, ist dementsprechend zu wenig Interferon-gamma vorhanden. Grund für diesen Mangel ist somit nicht, dass zu wenig Interferon-gamma hergestellt wird, sondern, dass es nicht an seinen Bestimmungsort gelangt. Das wiederum führt zu einer schwächeren Immunabwehr, da das Interferon seine immunstimulierende Wirkung nur entfalten kann, wenn es aus den Immunzellen freigesetzt wird.

Während der Transport von Interferon-gamma bei Abwesenheit von Sortilin also gestört ist, wird der Transport von Granzym A, das erkrankte Zellen direkt zerstört, effektiver. Granzym A nutzt einen anderen Transportweg, der von einem mehrteiligen Rezeptorkomplex abhängig ist. Zu diesem Komplex gehört das Molekül VAMP7. Dieses Molekül sorgt zusammen mit seinen Bindungspartnern dafür, dass Transportpakete, die unter anderem Granzym A enthalten, an ihre richtige Adresse in der Zelle gelangen. Die Arbeit der Forscher um Dr. Rehm legt nahe, dass Sortilin einen indirekten Einfluss auf VAMP7 ausübt, indem es Transportwege fördert, die zum Abbau von VAMP7 führen. In Zellen ohne Sortilin konnten die Forscher mehr VAMP7 nachweisen. Dieser Zustand ermöglichte einen effektiveren Transport und somit eine verstärkte Freisetzung von Granzym A.
Sortilin beeinflusst demnach in entgegengesetzter Weise zwei verschiedene Transportwege für Substanzen, die die Immunreaktion ausführen. Ohne Sortilin steht weniger Interferon-gamma zur Verfügung, dafür aber mehr Granzym A. Die erhöhte Konzentration an Granzym A kann den Interferon-gamma-Mangel jedoch nicht ausgleichen. Das Immunsystem von Mäusen, bei denen die Forscher Sortilin ausgeschaltet hatten, war im Versuch deutlich schwächer und die Bekämpfung von Viren und Bakterien funktionierte weniger gut. Der Vorteil für diese Tiere war jedoch, dass Autoimmunkrankheiten, also Krankheiten, bei denen das Immunsystem gegen den eigenen Körper reagiert, deutlich weniger ausgeprägt waren.

*The sorting receptor Sortilin exhibits a dual function in exocytic trafficking of interferon-γ and granzyme A in T cells

Stefanie Herda1, Friederike Raczkowski2, Hans-Willi Mittrücker2, Gerald Willimsky3, Kerstin Gerlach1, Anja A. Kühl4, Tilman Breiderhoff5, Thomas E. Willnow5, Bernd Dörken1,6, Uta E. Höpken7, Armin Rehm1,6

1 Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine (MDC); Department of Hematology, Oncology and Tumorimmunology, 13125 Berlin, Germany
2 Institute for Immunology, University Medical Center, 20246 Hamburg-Eppendorf, Germany
3 Charité- Universitätsmedizin Berlin, Institute of Immunology, 12200 Berlin, Germany
4 Charité- Universitätsmedizin Berlin, Department of Pathology/Research Center Immuno Sciences, 12200 Berlin, Germany
5 Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine (MDC); Department of Molecular Cardiovascular Research, 13125 Berlin, Germany
6 Charité- Universitätsmedizin Berlin, Department of Hematology, Oncology and Tumorimmunology, 13353 Berlin, Germany
7 Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine (MDC); Department of Tumor- and Immunogenetics, 13125 Berlin, Germany

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