Studie über funktionelle Vielfalt von Proteinen beim Menschen: Toleranz für fehlerhafte Proteine

Da die Gene den Bauplan für alle Proteine vorgeben, kommen auch die Proteine häufig in mehreren Varianten vor. Doch mit welchen Folgen? In einer aktuellen Studie untersuchten Forscher, wie sich Veränderungen in der DNA auf die Funktion der Proteine auswirken.

Das Ergebnis: Viele Proteinvarianten funktionieren nur eingeschränkt – ohne dass wir davon krank werden. Die Wissenschaftler vermuten daher, dass die funktionelle Vielfalt der Proteine eine wichtige Rolle bei der Evolution spielt.

Kleinste Veränderungen in der DNA können bewirken, dass eine falsche Aminosäure in ein Protein eingebaut wird. In manchen Fällen reicht dafür schon der Austausch eines einzigen Basen-Bausteins in der DNA, ein sogenannter SNP (Single Nucleotide Polymorphism).

„Viele dieser Punktmutationen bleiben folgenlos. Allerdings existieren im menschlichen Genom etwa 10.000 SNPs, die für den Einbau einer falschen Aminosäure sorgen. Und bei mindestens 2.000 davon ist auch die Funktion des Proteins gestört“, erklärt Prof. Yana Bromberg, vom Department für Biochemie und Mikrobiologie an der Rutgers University. „Zum Teil sind sehr wichtige Proteine betroffen und die Veränderungen so groß, dass wir uns fragen müssen, wie eine Person mit dieser Mutation gesund sein kann.“

Zudem unterscheiden sich zwei nicht-verwandte Individuen in Tausenden von Mutationen, die auch auf Proteinebene sichtbar sind. Bisher war unklar, welche Auswirkungen diese vielen Mutationen in den kodierenden Bereichen der DNA haben. Zusammen mit ihrem Kollegen Prof. Peter Kahn und Prof. Burkhard Rost, Leiter des Lehrstuhls für Bioinformatik an der Technischen Universität München (TUM), hat Bromberg diese „stillen“ Mutationen untersucht.

Stille Mutationen bedeutender als vermutet

„Wir fanden heraus, dass viele der Mutationen alles andere als ‚still’ sind“, fasst Rost das Ergebnis zusammen. Offenbar gibt es eine große Spannweite: Viele SNPs sind neutral und die Funktion des Proteins wird nicht beeinträchtigt. Manche verursachen krankmachende Funktionsstörungen. Rost: „Dazwischen gibt es eine Grauzone mit Proteinen, die eine eingeschränkte biologische Funktion haben, aber vom Organismus toleriert werden – also unmittelbar keine Krankheiten auslösen.“

Das Forscherteam analysierte über 1 Million SNPs aus verschiedenen DNA-Datenbanken. Mithilfe mathematischer Verfahren spielten sie durch, wie sich DNA-Mutationen auf den Aufbau und die Funktion der Proteine auswirken. Damit konnten sie viele Mutationen schnell und kostengünstig auf mögliche Effekte untersuchen.

Proteinvielfalt befeuert Evolution

Die Ergebnisse der Studie lassen vermuten, dass die Proteinfunktionen zwischen zwei Menschen stärker voneinander abweichen als bisher angenommen. „Menschen scheinen gut mit kleineren Funktionseinschränkungen leben zu können“, so Rost. Die Wissenschaftler ziehen daraus den Schluss, dass die große funktionelle Bandbreite der Proteine ein wichtiger Motor für die Evolution ist. Bromberg ergänzt: „Außerdem könnte die funktionelle Vielfalt neue Wege für eine personalisierte Medizin erschließen.“

Publikation:
Neutral and weakly nonneutral sequence variants may define neutrality; Yana Bromberg, Peter C. Kahn and Burkhard Rost, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States, doi:10.1073/pnas.1216613110 (http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1216613110)

Diese Forschungsarbeit wurde von der Alexander von Humboldt-Stiftung (Prof. Rost) und der Rutgers University School of Environmental and Biological Sciences (Prof. Bromberg, Prof. Kahn) gefördert.

Kontakt:
Prof. Dr. Burkhard Rost
Technische Universität München
Lehrstuhl für Bioinformatik
T: +49 89 289-17808
E: rost@tum.de
W: http://www.rostlab.org/
Dr. Yana Bromberg
Rutgers University
Department of Biochemistry and Microbiology
School of Environmental and Biological Sciences
T: +1 848 932-5638
E: YanaB@rci.rutgers.edu
W: http://www.bromberglab.org/