Seltene Erbkrankheit entschlüsselt

Die drei Geschwister, Kinder blutsverwandter pakistanischer Eltern, hatten schon im ersten Lebensjahr große Probleme beim Schlucken und Essen, und ihre Tränendrüsen arbeiteten nicht. Eine erbliche Erkrankung war aufgrund der Familiensituation wahrscheinlich.

Ähnlichkeit bestand mit dem sogenannten Triple-A-Syndrom, für das neben dem Fehlen der Tränen (Alakrimie) und Muskelstörungen der Speiseröhre (Achalasie) eine Schwäche der Nebenniere (adrenale Insuffizienz) charakteristisch ist. Letztere fehlte im Krankheitsbild, und auch eine Analyse des mit dem Triple-A-Syndrom assoziierten Gens bestätigte, dass diese genetische Erkrankung nicht vorlag.

„Wir untersuchten daraufhin das gesamte Exom, also alle kodierenden Abschnitte des Genoms der Familie mit next generation sequencing, dem modernsten und schnellsten Verfahren der Genomanalyse“, so Prof. Dr. Christian Hübner, Direktor des Instituts für Humangenetik am Universitätsklinikum Jena. „Bei beiden Eltern fanden wir eine heterozygote Mutation im GMPPA-Gen, d.h. neben der Normalform lag auch eine mutierte GMPPA-Variante vor.

Bei allen betroffenen Kindern lag die elterliche Mutation homozygot vor, d.h. sie trugen kein funktionelles GMPPA mehr.“ Veränderungen im selben Gen fanden die Jenaer Humangenetiker auch bei zehn weiteren Patienten in Europa, die an verschiedenen Kliniken wegen ihrer schweren Symptome behandelt werden.

Wichtige Partner dabei waren Kindermediziner des Uniklinikums in Dresden, wo Proben von Kindern mit Triple-A-Syndrom und ähnlichen Erkrankungen schon lange gesammelt werden. „Für einige dieser Patienten konnten wir ebenfalls GMPPA Veränderung nachweisen“, so Prof. Dr. Angela Hübner, stellvertretende Klinikdirektorin der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin. Auch bei diesen kleinen Patienten arbeiteten die Nebennieren normal, aber wie die pakistanischen Kinder litten sie auch an neurologischen Störungen und einer Entwicklungsverzögerung.

Das Gen GMPPA ist noch wenig untersucht. Das mit ihm eng verwandte Gen GMPPB verschlüsselt ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der Anbindung spezieller Zuckermoleküle an Proteine und Lipide spielt. Ist dieser Prozess gestört, so kommt es u.a. von Geburt an zu Lähmungen der Muskulatur des Schulter- und Beckengürtels. Bei der gefundenen Mutation in GMPPA war allerdings das Enzym, das den Zucker anbindet, normal aktiv, die Konzentration des Zuckers in Immunzellen aber stark erhöht. „Das ist ein Hinweis darauf, dass GMPPA als Regulator in diesem Prozess wirkt, und zeigt uns einen wichtigen Krankheitsmechanismus bei genetischen Veränderungen auf“, wertet Christian Hübner das Ergebnis.

Für die von dem Gendefekt betroffenen Patienten eröffnet das Forschungsergebnis möglicherweise eine spezielle Diät als Behandlung. Das wird Gegenstand künftiger Untersuchungen sein.

Originalliteratur:
Koehler K, Malik M, et al. Mutations in GMPPA Cause a Glycosylation Disorder Characterized by Intellectual Disability and Autonomic Dysfunction, American Journal of Human Genetics, 2013, doi:10.1016/j.ajhg.2013.08.002

http://www.cell.com/AJHG/abstract/S0002-9297%2813%2900347-9

Kontakt:
Prof. Dr. Christian Hübner,
Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Jena
Tel. 03641/935501
E-Mail: Christian.Huebner[at]med.uni-jena.de