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Schwarzen Hautkrebs in den Tiefschlaf versetzen

22.02.2018

Ein internationales Forschungsteam konnte dem schwarzen Hautkrebs Einhalt gebieten, indem es ein Schutzprogramm in den Tumorzellen reaktivierte und so das Zellwachstum stoppte. Mit chemischen Wirkstoffen blockierte das Team Enzyme, die epigenetische Markierungen auf dem Erbgut ausradieren. Die Entdeckung hat Potenzial für zukünftige Kombinationstherapien.

Ein endgültiger Zellteilungsstopp, die zelluläre Seneszenz, verhindert normalerweise, dass aus mutierten Zellen Tumoren werden. Die Zellen fallen in eine Art Tiefschlaf. Epigenetische Markierungen an den Eiweißbausteinen des Erbguts erhalten dieses Schutzprogramm aufrecht. Krebszellen hebeln diesen Schutzmechanismus auf der epigenetischen Ebene aus - wie, war bislang unbekannt.


Melanomzellen unter dem Mikroskop

AG Clemens A. Schmitt, MDC/Charité

Ein internationales Forschungsteam um Professor Clemens A. Schmitt von der Charité - Universitätsmedizin Berlin, vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und vom Berliner Institut für Gesundheitsforschung (BIH) konnte nun zeigen: bei Krebs radieren Demethylase-Enzyme die Markierungen oft aus. Werden die Enzyme gehemmt, kann das Schutzprogramm erneut starten, schreibt das Team im Fachjournal Cancer Cell.

Demethylase-Blocker stoppen schwarzen Hautkrebs

Fast 500 Gewebeproben von Erkrankten mit schwarzem Hautkrebs (Melanom) untersuchte das Forschungsteam für die Studie. Bei etwa einem Drittel der Proben fanden die Forschenden eine deutliche Mehrproduktion solcher Demethylasen, die das Schutzprogramm hemmen können.

In Melanom-Zellkulturen sowie bei Mäusen und Zebrafischen mit schwarzem Hautkrebs veränderten die Forscherinnen und Forscher die Aktivität dieser Enzyme genetisch und blockierten sie gezielt mit chemischen Wirkstoffen. Die Zellen fielen daraufhin in den Seneszenz-Schlaf und teilten sich nicht mehr. Das Experiment war sogar bei Mäusen mit implantierten menschlichem Melanom-Gewebe erfolgreich - eine bedeutsame Information für eine mögliche zukünftige Patientenanwendung. Eine der Substanzen wird derzeit als Medikament gegen Lungen- und Blutkrebs in klinischen Studien erprobt.

Bei Untersuchungen an Melanom-Proben von Mäusen beobachtete das Forschungsteam, dass Immunzellen ins Tumorgewebe einwanderten, nachdem sie das Seneszenz-Programms mit Medikamenten reaktiviert hatten. Auch diese wichtige Erkenntnis wäre ohne Tierversuche nicht möglich gewesen.

Seneszenz stellt Krebszellen kalt

Neben dem programmierten Zelltod ist die zelluläre Seneszenz eine wesentliche Verteidigungslinie des Körpers gegen Krebs. Das Schutzprogramm legt Gene, die die Zellteilung steuern, epigenetisch still. Methyltransferase-Enzyme markieren dafür Histon-Proteine, auf die das Erbgut aufgewickelt ist. Diese Markierung inaktiviert den Histon-benachbarten DNA-Abschnitt. Clemens Schmitt und sein Team untersuchten zwei unterschiedliche Demethylase-Enzyme, die als Gegenspieler diesen Prozess rückgängig machen. Sie sind für die Seneszenz-Kontrolle entscheidend, da sie die Histon-Markierung wieder "ausradieren".

Potenzial für Kombinationstherapie

Die zelluläre Seneszenz ist zwar ein wichtiger und erwünschter Therapie-Effekt, der Tumoren an weiterem Wachstum hindert. Doch sie hat nicht allein Krebs-blockierende Funktionen, wie die Forscherinnen und Forscher um Schmitt kürzlich in der Fachzeitschrift Nature berichteten.

Für Clemens Schmitt birgt der entdeckte Seneszenz-Mechanismus wegen der beobachteten Einwanderung von Immunzellen in den Tumor Potenzial für eine neue Art von Kombinationstherapie. "Wir vermuten, dass Demethylase-Blocker zusammen mit einer zielgerichteten Immuntherapie besonders wirksam sein könnten", sagt der klinische Onkologe und Forscher, der stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité ist.

Vielversprechend ist dies vor allem bei der Bekämpfung von schwarzem Hautkrebs, der sich schlecht mit einer Chemotherapie, aber besser mithilfe neuartiger Immuntherapien bekämpfen lässt. Schmitt und seine Kolleginnen und Kollegen wollen nun in klinischen Studien überprüfen, wie gut sich Immun- und Seneszenz-wiederherstellende Therapien kombinieren lassen.

Affiliationen

Die Deutsche Krebshilfe und das Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) unterstützten die Studie. Es waren Forscherinnen und Forscher von der Harvard Medical School in Boston, dem Niederländischen Krebs-Institut (NKI) in Amsterdam, dem Weizmann-Institut für Wissenschaften bei Tel Aviv und dem Imperial College in London beteiligt.

Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) wurde 1992 in Berlin gegründet. Es ist nach dem deutsch-amerikanischen Physiker Max Delbrück benannt, dem 1969 der Nobelpreis für Physiologie und Medizin verliehen wurde. Aufgabe des MDC ist die Erforschung molekularer Mechanismen, um die Ursachen von Krankheiten zu verstehen und sie besser zu diagnostizieren, verhüten und wirksam bekämpfen zu können. Dabei kooperiert das MDC mit der Charité - Universitätsmedizin Berlin und dem Berlin Institute of Health (BIH) sowie mit nationalen Partnern, z.B. dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DHZK), und zahlreichen internationalen Forschungseinrichtungen. Am MDC arbeiten mehr als 1.600 Beschäftigte und Gäste aus nahezu 60 Ländern; davon sind fast 1.300 in der Wissenschaft tätig. Es wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Berlin finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

Über das Berlin Institute of Health (BIH)
Das Berliner Institut für Gesundheitsforschung | Berlin Institute of Health (BIH) ist eine Wissenschaftseinrichtung für Translation und Präzisionsmedizin. Das BIH widmet sich neuen Ansätzen für bessere Prognosen und neuartigen Therapien bei progredienten Krankheiten, um Menschen Lebensqualität zurückzugeben oder sie zu erhalten. Mit translationaler Spitzenforschung und Innovationen ebnet das BIH den Weg für eine nutzenorientierte personalisierte Gesundheitsversorgung. Die Charité - Universitätsmedizin Berlin und das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) sind im BIH eigenständige Gliedkörperschaften.

Über die Charité - Universitätsmedizin Berlin
Die Charité - Universitätsmedizin Berlin ist mit 3.011 Betten eine der größten Universitätskliniken Europas. Zur Charité gehören 4 Standorte mit rund 100 Kliniken und Instituten. Jährlich werden hier mehr als 146.000 stationäre und teilstationäre sowie über 694.000 ambulante Fälle behandelt. Mit konzernweit rund 17.100 Mitarbeitern gehört die Charité zu den größten Arbeitgebern Berlins. Die Gesamteinnahmen der Universitätsklinik im Jahr 2016 betrugen 1,6 Milliarden Euro. Die Bereiche Forschung, Lehre und Krankenversorgung sind eng miteinander verzahnt und arbeiten interdisziplinär zusammen. 2016 verfügte die Charité über mehr als 153 Millionen Euro an eingeworbenen Drittmitteln sowie rund 203 Millionen Euro Landeszuschuss für Forschung und Lehre. An einer der größten medizinischen Fakultäten Deutschlands studieren rund 7.000 zukünftige Mediziner und Zahnmediziner.

Weitere Informationen:

https://www.mdc-berlin.de/de/schmitt MDC-Website der Arbeitsgruppe von Clemens A. Schmitt
https://www.mdc-berlin.de/de/news/press/die-dunkle-seite-der-medikamentoesen-kre... – Pressemitteilung vom 20.12. 2017: "Die dunkle Seite der medikamentösen Krebsbehandlung"
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.002 – Link zur Studie

Annette Tuffs | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

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