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Photopharmakologie - Schmerzrezeptor mit Lichtsteuerung

26.05.2015

LMU-Wissenschaftlern ist es gelungen, eine Serie von Molekülen zu entwickeln, mit denen Schmerzempfindungen lichtabhängig gesteuert werden können.

Sei es der Griff auf die heiße Herdplatte oder der Biss in eine Chilischote: Der Rezeptor TRPV-1 spielt bei der anschließenden Schmerzempfindung eine wichtige Rolle. Er wird hauptsächlich in schmerzwahrnehmenden Nervenzellen gebildet und von mehreren chemischen und physikalischen Reizen aktiviert – neben Chilischärfe und Hitze unter anderem auch durch elektrische Spannung, Spinnengifte und Säuren.

„Auf Licht reagiert er von Natur aus allerdings nicht“, sagt Dirk Trauner, Professor für Chemische Biologie und Genetik, dem es nun mit seinem Team trotzdem gelang, diesen Schmerzrezeptor mithilfe lichtsensitiver Moleküle präzise steuerbar zu machen.

Der Neurorezeptor TRPV-1 ist in die Zellmembran eingebaut und schleust als Kationenkanal positiv geladene Ionen in das Zellinnere, wenn er aktiviert wird. Damit verschiebt sich die Ladungsverteilung zwischen Innen und Außen und es entsteht ein elektrischer Reiz, durch den das Schmerzsignal weitergeleitet wird.

„TRPV-1 wird auch von zahlreichen Lipiden aktiviert, insbesondere von Fettsäuren mit einem bestimmten Strukturelement, einer sogenannten Vanilloid-Kopfgruppe“, sagt Trauner, „der Grad der Aktivierung ist dabei von Länge und Sättigungsgrad der Fettsäuren abhängig und sehr variabel“. Diese Eigenschaft macht die Fettsäuren zu einem idealen Ausgangsstoff, um Fotoschalter zu entwickeln, die TRPV-1 mithilfe von Licht unterschiedlich stark stimulieren.

Bibliothek für Fotoschalter

Trauners Team gelang es, einen Fotoschalter in die Fettsäurekette einzubauen, der seine Struktur je nach Wellenlänge des Lichts, dem er ausgesetzt ist, ändert. „Dadurch designten wir eine ganze Bibliothek verschiedener lichtsensitiver Fettsäuren die als Bausteine für komplexe fotoschaltbare Fette dienten“, sagt Trauner.

„Durch die Modifizierung dieser Bausteine mit einer Vanilloid-Kopfgruppe synthetisierten wir eine Serie aus sechs Verbindungen, die wir AzCAs nannten und die eine abgestufte lichtgesteuerte Kontrolle des Schmerzrezeptors möglich machten“.

Die neuen Moleküle können die von schmerzregulierenden Neuronen weitergeleiteten Signale mit bisher unerreichter Präzision steuern. Möglicherweise eröffnen sie daher neue Chancen in der Schmerztherapie, etwa um den Ionenkanal für Lokalanästhetika zu öffnen, oder um Nervenzellen durch einen Dauerreiz abzustumpfen und unempfindlicher zu machen. Dass die Reizweiterleitung auch in komplexen Geweben beeinflusst werden kann, konnten die Forscher in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Gary Lewin (Max-Delbrück Centrum, Berlin) im Tiermodell bereits zeigen.

„Zusätzlich zur Präzision beeindruckte uns besonders auch die Geschwindigkeit der Reaktion“, sagt Trauner. Die Substanz Capsaicin, die der Chilischote ihre Schärfe gibt, etwa aktiviert TRPV-1 ebenfalls, baut aber im Vergleich zu den AzCas ihre Wirkung nur langsam auf und muss wieder ausgeschieden werden, bevor TRPV-1 zum Ausgangszustand zurückkehren kann.

Im Gegensatz dazu können die AzCAs in ihrem deaktivierten Zustand eingebracht und dann mit ultraviolettem Licht aktiviert werden. Ein blauer Lichtblitz schaltet das Molekül wieder aus, sodass die Schmerzempfindung wie mit einem Lichtschalter an- und ausgeschalten werden kann.

Als nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler ihre neuen fotoschaltbaren Moleküle in noch komplexeren neuronalen Systemen sowie in vivo testen. „Außerdem arbeiten wir an der Entwicklung von Fotoschaltern, die auf Rotlicht reagieren und uns so ermöglichen würden, tieferliegende Gewebeschichten zu erreichen“, sagt Trauner, „ein weiteres Projekt ist es, unsere lichtsensitiven Fettsäure-Bausteine auch in komplexere Lipide einzubauen und so möglicherweise auch andere Proteine und Zellfunktionen optisch zu kontrollieren“.
göd

Publikation:
Photoswitchable Fatty Acids Enable Optical Control of TRPV1
Nature Communications 2015
http://www.nature.com/ncomms/2015/150522//ncomms8118/full/ncomms8118.html

Kontakt:
Dirk Trauner
Professor of Chemical Biology
Department of Chemistry • University of Munich
Tel: +49 (0)89 2180-77800
Fax: +49 (0)89 2180-77972
http://www.cup.uni-muenchen.de/oc/trauner

Luise Dirscherl | Ludwig-Maximilians-Universität München

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