Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Parasit Trypanosoma: Sonderweg bei der Signalübertragung

02.04.2019

Der Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit unterscheidet sich von anderen Eukaryoten durch die Regulation eines essenziellen Signalwegs in der Zelle. Dies bietet möglicherweise neue Ansatzpunkte für die Wirkstoffentwicklung.

Der Erreger der afrikanischen Schlafkrankheit – Trypanosoma brucei – ist wohl der bekannteste Vertreter einer Gruppe einzelliger Organismen, die als Parasiten schwer behandelbare, teils tödliche Krankheiten bei Menschen und Säugetieren verursachen.


Trypanosoma mit grün gefärbtem Signalprotein PKA im Flagellum. Bild: Sabine Bachmaier


Kristallstruktur der Bindetaschen der PKA von T. cruzi mit alternativem Aktivator (gelb). Grafik: Yuri Volpato

Zu diesen sogenannten Kinetoplastiden gehören unter anderem auch die Erreger der in Südamerika weit verbreiteten Chagas-Krankheit und der Leishmaniose, einer tropischen Infektionskrankheit, die auch in Südeuropa vorkommt.

Der LMU-Wissenschaftler Professor Michael Boshart hat nun mit der Erstautorin Dr. Sabine Bachmaier, seinem Team und Kooperationspartnern am Beispiel von T. brucei nachgewiesen, dass ein essenzieller Signalweg bei diesen Organismen völlig anders reguliert wird als bei anderen Eukaryoten.

Diese Entdeckung eröffnet womöglich genau deshalb Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer therapeutischer Wirkstoffe. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature Communications.

Das Signalprotein Proteinkinase A wird von fast allen Eukaryoten außer Pflanzen gebildet und spielt bei der Signalübertragung in der Zelle eine entscheidende Rolle. Auch für Kinetoplastiden ist es essenziell, da es unter anderem die Zellteilung, die Beweglichkeit der Zelle und vermutlich auch die Entwicklung reguliert.

Bei allen bisher untersuchten Organismen wird Proteinkinase A von einem kleinen intrazellulären Botenstoff reguliert, der abgekürzt als cAMP bezeichnet wird. Nicht so bei Trypanosoma: „Wir wissen seit mehreren Jahren, dass die Proteinkinase A dieses Erregers nicht durch cAMP aktiviert werden kann, es gab aber mehrere anderslautende Berichte in der Literatur“, sagt Boshart. „Wir haben diesen ungewöhnlichen Befund nun umfassend experimentell bestätigt.“

Dazu entwickelten die Wissenschaftler ein Messsystem, mit dem sie die Aktivität der Proteinkinase A in lebenden Zellen von Trypanosoma detektieren konnten. Wie zuvor bereits im Reagenzglas zeigte das Signalprotein auch in diesem System keinerlei Aktivität, wenn die Wissenschaftler mit chemischen und genetischen Methoden die cAMP-Menge in der Zelle erhöhten.

„Zusammen mit einem Chemiker einer kleinen Firma haben wir dann chemische Verbindungen durchmustert, die aufgrund unserer Modelldaten als alternative Regulatoren der Kinase in Frage kamen“, sagt Boshart. Tatsächlich konnten die Wissenschaftler verschiedene Moleküle identifizieren, die Proteinkinase A in Trypanosoma aktivierten. „Davon haben wir das Beste ausgewählt und durch chemische Modifikationen weiter optimiert“, sagt Boshart. „Auf diese Weise haben wir einen sehr starken Aktivator erhalten.“

Mithilfe von 3D-Strukturanalysen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass der Aktivator an derselben Stelle bindet, an der sonst cAMP sitzt. Allerdings sind die Bindungstaschen bei Trypanosoma leicht verändert. Diese Änderung betrifft nur zwei bis drei Aminosäuren, aber sie reicht aus, dass cAMP in den Taschen keinen Platz hat – stattdessen kommen die alternativen Aktivatoren zum Zug.

Mit den alternativen Aktivatoren haben die Wissenschaftler wertvolle Werkzeuge gefunden, um die Funktion der Proteinkinase A bei Erregern aus der Gruppe der Kinetoplastiden aufzuklären und ihre Zielmoleküle zu bestimmen. Zudem sind ihre Ergebnisse auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Wirkstoffe interessant. Mit entsprechender Modifikation, könnte der Parasiten-spezifische Aktivator möglicherweise zur Hemmung der Erreger-Kinase eingesetzt werden, ohne das entsprechende Protein des Säugerwirts zu treffen.

Weitere Informationen: https://naturemicrobiologycommunity.nature.com/users/247517-michael-boshart/post...

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. Michael Boshart
Biozentrum der LMU München, Genetik
Tel.: +49 89 2180 74600
email: boshart@lmu.de
http://www.genetik.biologie.uni-muenchen.de/people/team_boshart/boshart/index.ht...

Originalpublikation:

Nucleoside analogue activators of cyclic AMP-independent protein kinase A of Trypanosoma
Sabine Bachmaier, Yuri Volpato Santos, Susanne Kramer, George Boniface Githure, Thomas Klöckner, Julia Pepperl, Cordula Baums, Robin Schenk, Frank Schwede, Hans-Gottfried Genieser, Jean-William Dupuy, Ignasi Forné, Axel Imhof, Jerôme Basquin, Esben Lorentzen & Michael Boshart
Nature Communications 2019
https://www.nature.com/articles/s41467-019-09338-z

Luise Dirscherl | Ludwig-Maximilians-Universität München
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Inventur in der Synapse
17.06.2019 | Leibniz-Institut für Neurobiologie

nachricht Zellbiologie - Qualitätskontrolle für Mitochondrien
17.06.2019 | Ludwig-Maximilians-Universität München

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Die verborgene Struktur des Periodensystems

Die bekannte Darstellung der chemischen Elemente ist nur ein Beispiel, wie sich Objekte ordnen und klassifizieren lassen.

Das Periodensystem der Elemente, das die meisten Chemiebücher abbilden, ist ein Spezialfall. Denn bei dieser tabellarischen Übersicht der chemischen Elemente,...

Im Focus: The hidden structure of the periodic system

The well-known representation of chemical elements is just one example of how objects can be arranged and classified

The periodic table of elements that most chemistry books depict is only one special case. This tabular overview of the chemical elements, which goes back to...

Im Focus: MPSD-Team entdeckt lichtinduzierte Ferroelektrizität in Strontiumtitanat

Mit Licht lassen sich Materialeigenschaften nicht nur messen, sondern auch verändern. Besonders interessant sind dabei Fälle, in denen eine fundamentale Eigenschaft eines Materials verändert werden kann, wie z.B. die Fähigkeit, Strom zu leiten oder Informationen in einem magnetischen Zustand zu speichern. Ein Team um Andrea Cavalleri vom Max-Planck-Institut für Struktur und Dynamik der Materie in Hamburg, hat nun Lichtimpulse aus dem Terahertz-Frequenzspektrum benutzt, um ein nicht-ferroelektrisches Material in ein ferroelektrisches umzuwandeln.

Ferroelektrizität ist ein Zustand, in dem die Atome im Kristallgitter eine bestimmte Richtung "aufzeigen" und dadurch eine makroskopische elektrische...

Im Focus: MPSD team discovers light-induced ferroelectricity in strontium titanate

Light can be used not only to measure materials’ properties, but also to change them. Especially interesting are those cases in which the function of a material can be modified, such as its ability to conduct electricity or to store information in its magnetic state. A team led by Andrea Cavalleri from the Max Planck Institute for the Structure and Dynamics of Matter in Hamburg used terahertz frequency light pulses to transform a non-ferroelectric material into a ferroelectric one.

Ferroelectricity is a state in which the constituent lattice “looks” in one specific direction, forming a macroscopic electrical polarisation. The ability to...

Im Focus: Konzert der magnetischen Momente

Forscher aus Deutschland, den Niederlanden und Südkorea haben in einer internationalen Zusammenarbeit einen neuartigen Weg entdeckt, wie die Elektronenspins in einem Material miteinander agieren. In ihrer Publikation in der Fachzeitschrift Nature Materials berichten die Forscher über eine bisher unbekannte, chirale Kopplung, die über vergleichsweise lange Distanzen aktiv ist. Damit können sich die Spins in zwei unterschiedlichen magnetischen Lagen, die durch nicht-magnetische Materialien voneinander getrennt sind, gegenseitig beeinflussen, selbst wenn sie nicht unmittelbar benachbart sind.

Magnetische Festkörper sind die Grundlage der modernen Informationstechnologie. Beispielsweise sind diese Materialien allgegenwärtig in Speichermedien wie...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Automatisiertes Fahren

17.06.2019 | Veranstaltungen

Doc Data – warum Daten Leben retten können

14.06.2019 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - August 2019

13.06.2019 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Neue Weizensorten bewähren sich auch unter widrigen Anbaubedingungen

17.06.2019 | Agrar- Forstwissenschaften

Inventur in der Synapse

17.06.2019 | Biowissenschaften Chemie

Zellbiologie - Qualitätskontrolle für Mitochondrien

17.06.2019 | Biowissenschaften Chemie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics