Neue Einsichten in das Signalnetzwerk des lebenswichtigen Proteins mTOR

Die Forschungsgruppe von Prof. Michael N. Hall vom Biozentrum der Universität Basel hat nun eine Vielzahl neuer von mTOR regulierter Proteine identifiziert, darunter ein Enzym, das für die Herstellung der Bausteine der Erbsubstanz essenziell ist. Die Ergebnisse sind kürzlich im US-Wissenschaftsmagazin «Science» erschienen.

Das Protein «mammalian Target of Rapamycin» (mTOR) kontrolliert grundlegende Prozesse wie Zellwachstum und Stoffwechsel. Als Hauptbestandteil zweier Komplexe, mTORC1 und mTORC2, stimuliert es die Produktion von Proteinen und Fetten und stellt eine adäquate Energieversorgung der Zelle sicher. Fehlregulationen des fein abgestimmten mTOR-Signalnetzwerks sind an der Entstehung schwerwiegender Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes beteiligt. So könnte die Suche nach bislang unbekannten mTOR-Proteinen neue Ansatzpunkte zur Behandlung dieser Krankheiten aufzeigen.

Neue mTOR-Zielproteine identifiziert

Wegen der zentralen Stellung von mTOR in der Zelle vermuten Wissenschaftler, dass noch viele Proteine und Prozesse, die durch mTOR kontrolliert werden, unentdeckt sind. Mittels einer sehr leistungsfähigen Technologie, der sogenannten quantitativen Phosphoproteomik, konnten die Forschenden um Hall nun mehr als 300 neue mTOR-Zielproteine identifizieren, die ein breites Spektrum von Aufgaben erfüllen.

So zeigten genauere Untersuchungen, dass mTORC1 unter anderem die Neubildung von Nukleotiden anregt und damit das Wachstum und die Vermehrung von Zellen steuert. Nukleotide sind die Bausteine der Erbsubstanz und werden in mehreren Schritten aus einfachen Molekülen hergestellt. Die ersten Schritte der Biosynthese von Nukleotiden führt das Enzym CAD aus. mTORC1 verbessert die Zusammenlagerung mehrerer CAD-Enzyme zu Oligomeren und stimuliert so die Aktivität von CAD und damit die Herstellung von Nukleotiden.

Noch viele Details unbekannt

Obwohl man heute bereits recht gut versteht, wie mTOR agiert, zeigen die aktuellen Resultate, dass dabei noch immer viele Details unbekannt sind. Eine umfassende Aufklärung der von mTOR gesteuerten Signalwege sowie die Auswirkungen von Fehlregulationen sind für das Verständnis von Krankheitsprozessen und für die Entwicklung neuer Therapieansätze enorm wichtig. Mit ihrer Studie konnten Hall und sein Team dem mTOR-Netzwerk ein weiteres wichtiges Puzzleteil hinzufügen.

Originalbeitrag
Aaron M. Robitaille, Stefan Christen, Mitsugu Shimobayashi, Marion Cornu, Luca L. Fava, Suzette Moes, Cristina Prescianotto-Baschong, Uwe Sauer, Paul Jenoe, and Michael N. Hall (2013)
Quantitative Phosphoproteomics Reveal mTORC1 Activates de Novo Pyrimidine Synthesis

Science 1228771, Published online 21 February 2013 | doi: 10.1126/science.1228771