Molekularer Knockout lindert Alzheimer-Symptome bei Mäusen

Forscher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben ein Enzym als möglichen Ansatzpunkt für die Behandlung der Alzheimer-Erkrankung identifiziert. Der als HDAC6 bezeichnete Biokatalysator beeinträchtigt die Transportvorgänge im Inneren der Nervenzellen.

Bei Mäusen beobachteten die Wissenschaftler nur milde Krankheitssymptome, wurde das Enzym nicht produziert. Sie schlagen daher vor, seine Aktivität gezielt zu blockieren, um die Krankheit zu behandeln.

An der Studie zur Alzheimer-Grundlagenforschung waren Wissenschaftler der DZNE-Standorte in Göttingen und Bonn, der Universitätsmedizin Göttingen sowie aus den USA beteiligt. Sie berichten darüber in der aktuellen Ausgabe des renommierten Fachmagazins „EMBO Molecular Medicine“.

Das Team um den Neurowissenschaftler Prof. Dr. André Fischer, Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Göttingen und Sprecher des DZNE-Standorts Göttingen, untersuchte Mäuse mit gentechnisch verändertem Erbgut. Die Tiere zeigten die für eine Alzheimer-Erkrankung typischen Verhaltensstörungen und Ablagerungen im Gehirn. Bei einer Gruppe anderer Tiere gingen die Forscher einen Schritt weiter: Aus ihren Erbanlagen entfernten sie zusätzlich den Abschnitt für die Herstellung des Enzyms HDAC6 (Histon-Deacetylase 6). Dieser Eingriff zeigte Wirkung: Zwar fanden sich im Gehirn auch dieser Tiere die charakteristischen Anzeichen einer Erkrankung. Trotzdem verhielten sich die Mäuse weitgehend unauffällig. „Das Lern- und Orientierungsvermögen der Tiere war relativ normal“, so Prof. Fischer. „Ihre kognitiven Leistungen waren mit denen von gesunden Mäusen durchaus vergleichbar.“

Aufgelöster Verkehrsstau

Nach Ansicht der Forscher ist dieser Effekt zumindest teilweise darauf zurückzuführen, dass wichtige Transportprozesse innerhalb der Nervenzellen erleichtert werden, wenn das Enzym HDAC6 nicht vorliegt. Insbesondere die Kraftwerke der Zelle, auch bekannt als „Mitochondrien“, gelangten somit an ihre Zielorte. „Bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen ist bekannt, dass der zelluläre Transport nicht mehr funktioniert. Dadurch bricht die Versorgung innerhalb der Zelle zusammen, die Transportgüter bleiben gewissermaßen auf der Strecke liegen“, beschreibt Fischer die Abläufe. „Maßnahmen, die den Transport verbessern, scheinen daher eine positive Wirkung zu haben.“

Möglicher Ansatzpunkt für Therapie?

Die Erkenntnisse der Forscher legen nahe, dass das Enzym HDAC6 ein möglicher Ansatzpunkt für eine Therapie der Alzheimer-Erkrankung sein könnte. Für eine Behandlung würde allerdings ein Wirkstoff gebraucht, der das Enzym gezielt außer Kraft setzen kann. Fachleute sprechen von „Inhibitoren“ – eine Bezeichnung, die sich vom lateinischen Wort für „hemmen“ ableitet. Die bisher bekannten Wirkstoffe sind jedoch zu unspezifisch. Ihr Einsatz gleiche einer Breitbandbehandlung, erläutert Prof. Fischer. „Man weiß nicht genau, worauf der therapeutische Effekt der Inhibitoren zurückgeht, da sie die Funktion gleich mehrerer Enzyme aus der Familie der Histon-Deacetylasen blockieren“, sagt er. „Und wir wissen noch zu wenig über die Funktion der einzelnen Enzyme.“

Eine bessere Treffsicherheit der Inhibitoren ist deshalb das Ziel weiterer Forschungen. „In dieser Richtung werden wir weiter arbeiten. Einerseits wollen wir die Funktion der verschiedenen Histon-Deacetylasen besser verstehen. Andererseits wollen wir Inhibitoren testen, die gezielter wirken“, so Prof. Dr. André Fischer.

Originalveröffentlichung:
„Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer’s disease“, Nambirajan Govindarajan, Pooja Rao, Susanne Burkhardt, Farahnaz Sananbenesi, Oliver M. Schlüter, Frank Bradke, Jianrong Lu, André Fischer, EMBO Molecular Medicine, online unter: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/emmm.201201923/abstract

Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) erforscht die Ursachen von Erkrankungen des Nervensystems und entwickelt Strategien zur Prävention, Therapie und Pflege. Es ist eine Einrichtung in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren mit Standorten in Berlin, Bonn, Dresden, Göttingen, Magdeburg, München, Rostock/Greifswald, Tübingen und Witten. Das DZNE kooperiert eng mit Universitäten, deren Kliniken und außeruniversitären Einrichtungen. Kooperationspartner in Göttingen sind die Georg-August-Universität und die Universitätsmedizin Göttingen.