Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Mehr als nur ein Nervtöter: Atomare Struktur von Alzheimer-Protein APP aufgeklärt

10.03.2010
Wissenschaftler vom Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut in Jena - klären dreidimensionale Teilstruktur des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) auf. Proteinkristallographie macht atomaren Aufbau und räumliche Molekülstruktur sichtbar. Spaltprodukte dieses Proteins können Alzheimer auslösen, APP erfüllt aber auch wichtige biologische Funktionen.

Alzheimer ist die häufigste Form der Altersdemenz. Ausgelöst wird diese Krankheit durch unlösliche Eiweißbestandteile, die sich in der Umgebung von Nervenzellen ablagern und dort Plaques bilden.

Diese Proteinklumpen - auch Beta-Amyloide genannt - schädigen die Nervenzellen, bis diese schließlich absterben. Mittlerweile ist bekannt, dass diese neurotoxischen Eiweißablagerungen aus Spaltprodukten eines bestimmten Makromoleküls bestehen, das auf der Membran von Nervenzellen zu finden ist. Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) wird dieses Membranmolekül genannt.

"Es ist unwahrscheinlich, dass der biologische Sinn dieses Membranmoleküls darin besteht, Plaques zu bilden, Nervenzellen zu töten und damit eine der schlimmsten Formen von Demenz auszulösen. Man vermutet, dass dies eher ein unerwünschter Nebeneffekt ist", sagt Dr. Manuel Than. Der Forschungsgruppenleiter vom Leibniz-Institut für Altersforschung, Fritz-Lipmann-Institut in Jena - analysiert mit seinem Team die atomare Struktur des Amyloid-Vorläufer-Proteins, um dessen biologische Grundfunktionen ergründen zu können.

Den Jenaer Forschern ist es gelungen, einen wesentlichen Teil dieses Proteins - die so genannte E1-Domäne - zu kristallisieren und dessen atomare Struktur aufzuklären. Durch Bestrahlung von Proteinkristallen mit Röntgenstrahlung erzeugen die Wissenschaftler sogenannte "Beugungsdaten". Durch ein computergestütztes Verfahren werden diese dann in ein hochaufgelöstes, dreidimensionales Abbild oder "Modell" des Moleküls umgewandelt. Dieses Modell beschreibt den atomaren Aufbau und die räumliche Struktur des Moleküls. So zeigte sich, dass die E1-Domäne eine starre Faltungseinheit bildet. "Anders als bisher angenommen, stellen die bisher bekannten Funktionsabschnitte, eine Kupferbindungsstelle und ein Wachstumsfaktor-ähnlicher Abschnitt, eine funktionale Einheit dar", sagt Than.

"Form follows function" - die Form bestimmt die Funktion - lautet dabei der Leitsatz der Wissenschaftler. "Solche Makromoleküle sind nicht nur spezifisch gefaltet, sie bilden auch ganz unterschiedliche Zusammenlagerungen. Und diese unterschiedlichen Molekülverbände nehmen im Organismus oft verschiedene physiologische Funktionen wahr", erklärt der Wissenschaftliche Mitarbeiter Sven Dahms. So wird vermutet, dass APP eine Rolle bei der Interaktion zwischen Zellen spielt, aber auch bei der Kommunikation der Zelle mit ihrer Umgebung, der extrazellulären Matrix. Auch als Wachstumsfaktor sowie bei der Übertragung von Signalen in der Zelle scheint APP in Erscheinung zu treten. Womöglich ist das Molekül an der Kappung von Nervenfortsätzen, den Axonen, beteiligt und vermag damit neuronale Verknüpfungen aufzulösen. "Bisher gab es kaum Informationen über die Struktur dieses Membranmoleküls, die mit diesen unterschiedlichsten Funktionen in Verbindung gebracht werden konnten", erläutert Than.

Das Amyloid-Vorläufer-Protein besteht aus drei Abschnitten, einem Transmembran-Teil, der beide Schichten der Zellmembran durchdringt, einem großen extrazellulären Abschnitt, der aus der Zelle herausragt sowie einem kleineren Bereich im Innern der Zelle. Die untersuchte E1-Domäne ist Teil des extrazellulären Abschnittes. Die Jenaer Proteinkristallographen haben nun herausgefunden, dass sich die E1-Domäne und in Konsequenz das gesamte Protein zu einem Doppelmolekül zusammenlagert, wenn der pharmakologische Wirkstoff Heparin zugegeben wird. Heparin-ähnliche Substanzen kommen im Körper als sogenannte Heparansulfate häufig vor. Als Bestandteil der extrazellulären Matrix sind sie also vor allem außerhalb der Zellen anzutreffen. Solche Doppelmoleküle, auch Dimere genannt, findet man häufig bei Rezeptoren, die bei der Signalübertragung mitwirken. Außerdem werden sie als verbindende Elemente bei der Zusammenlagerung von unterschiedlichen Zellen beobachtet. Die Jenaer Forscher sehen in der Heparin-abhängigen Dimerisierung einen strukturellen Hinweis auf die Rolle von APP bei der Signalübertragung bzw. Zelladhäsion.

Dieses Heparin-vermittelte E1-Dimer konnten die Forscher auch biochemisch nachweisen. Dabei zeigte sich zudem die pH-Abhängigkeit der Wechselwirkung zwischen den E1-Teilbereichen. "Die verschiedenen Erscheinungsformen und unterschiedlichen Funktionen von APP haben die Wissenschaft lange irritiert. Unsere Ergebnisse lassen nun vermuten, dass das Amyloid-Vorläufer-Protein an unterschiedlichen Stellen in der Zelle verschiedene Formen annimmt bzw. in verschiedenen Molekülverbänden auftritt und somit jeweils andere Funktionen erfüllen kann", erklärt Biochemiker Dahms. Entscheidend für die jeweilige Struktur und Funktion sind womöglich die jeweiligen Zellbereiche und Organellen, in denen das APP seine Wirkung entfaltet. Auch von Gewebe zu Gewebe könnten sich Struktur und Funktion von APP ändern. Verantwortlich dafür sind höchst-wahrscheinlich variierende pH-Werte und Heparansulfatvorkommen.

"In Zukunft wird sich die Forschung daher darauf konzentrieren, die zellort- und organspezifischen Formen und Funktionen von APP aufzuklären", sagt Than. Doch eines ist jetzt schon klar: APP ist weitaus mehr als nur ein neurotoxischer "bad guy".

Kontakt:
PD Dr. Manuel E. Than
Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, D-07745 Jena
Tel. +49 3641 656170, Fax +49 3641 656335, than@fli-leibniz.de
Originalveröffentlichung:
Structure and biochemical analysis of the heparin-induced E1 dimer of the amyloid precursor pro-tein
Sven O. Dahms, Sandra Höfgen, Dirk Röser, Bernhard Schlott, Karl-Heinz Gührs, Manuel E. Than

PNAS, published online before print March 8, 2010, doi:10.1073/pnas.0911326107

Alzheimerforschung am FLI Jena:
Das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) ist durch seine Alzheimer auslösenden Spaltprodukte ein wichtiges Biomolekül des Alterns. Die röntgenkristallographische Aufklärung der atomaren Struktur und des räumlichen Aufbaus des APP-Moleküls wird langfristig dabei helfen, gezielte Alzheimer-Therapien zu entwickeln. Für das Fritz-Lipmann-Institut Jena bedeutet der Wiederaufbau der Proteinkristallographie durch die Arbeitsgruppe Than eine weitere Stärkung der strukturanalytischen Forschungsschwerpunkte in der Altersforschung.

Das Thema Neurodegeneration hat am FLI einen besonders hohen Stellenwert. "Wir bearbeiten dieses Feld mit mehreren Forschungsgruppen und verschiedenen Ansätzen. Forschungsfragen sind neben der Entstehung und Wirkung pathogener Alzheimerfibrillen, der Funktion APP-spaltender Enzyme und der Strukturaufklärung von APP auch die Verknüpfung neurodegenerativer Prozesse mit dem Hormonsystem und der DNA-Reparatur", so Institutsleiter Prof. Dr. Peter Herrlich. Vernetzt sind diese Forschungsarbeiten auch mit klinisch orientierten Fragestellungen in der Neurologie des Universitätsklinikums Jena.

Dr. Eberhard Fritz | idw
Weitere Informationen:
http://www.fli-leibniz.de/groups/than.php

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Entstanden Nervenzellen, um mit Mikroben zu sprechen?
10.07.2020 | Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

nachricht Forscher der Universität Bayreuth entdecken außergewöhnliche Regeneration von Nervenzellen
09.07.2020 | Universität Bayreuth

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Elektrische Spannung aus Elektronenspin – Batterie der Zukunft?

Forschern der Technischen Universität Ilmenau ist es gelungen, sich den Eigendrehimpuls von Elektronen – den sogenannten Elektronenspin, kurz: Spin – zunutze zu machen, um elektrische Spannung zu erzeugen. Noch sind die gemessenen Spannungen winzig klein, doch hoffen die Wissenschaftler, auf der Basis ihrer Arbeiten hochleistungsfähige Batterien der Zukunft möglich zu machen. Die Forschungsarbeiten des Teams um Prof. Christian Cierpka und Prof. Jörg Schumacher vom Institut für Thermo- und Fluiddynamik wurden soeben im renommierten Journal Physical Review Applied veröffentlicht.

Laptop- und Handyspeicher der neuesten Generation nutzen Erkenntnisse eines der jüngsten Forschungsgebiete der Nanoelektronik: der Spintronik. Die heutige...

Im Focus: Neue Erkenntnisse über Flüssigkeiten, die ohne Widerstand fließen

Verlustfreie Stromleitung bei Raumtemperatur? Ein Material, das diese Eigenschaft aufweist, also bei Raumtemperatur supraleitend ist, könnte die Energieversorgung revolutionieren. Wissenschaftlern vom Exzellenzcluster „CUI: Advanced Imaging of Matter“ an der Universität Hamburg ist es nun erstmals gelungen, starke Hinweise auf Suprafluidität in einer zweidimensionalen Gaswolke zu beobachten. Sie berichten im renommierten Magazin „Science“ über ihre Experimente, in denen zentrale Aspekte der Supraleitung in einem Modellsystem untersucht werden können.

Es gibt Dinge, die eigentlich nicht passieren sollten. So kann z. B. Wasser nicht durch die Glaswand von einem Glas in ein anderes fließen. Erstaunlicherweise...

Im Focus: The spin state story: Observation of the quantum spin liquid state in novel material

New insight into the spin behavior in an exotic state of matter puts us closer to next-generation spintronic devices

Aside from the deep understanding of the natural world that quantum physics theory offers, scientists worldwide are working tirelessly to bring forth a...

Im Focus: Im Takt der Atome: Göttinger Physiker nutzen Schwingungen von Atomen zur Kontrolle eines Phasenübergangs

Chemische Reaktionen mit kurzen Lichtblitzen filmen und steuern – dieses Ziel liegt dem Forschungsfeld der „Femtochemie“ zugrunde. Mit Hilfe mehrerer aufeinanderfolgender Laserpulse sollen dabei atomare Bindungen punktgenau angeregt und nach Wunsch aufgespalten werden. Bisher konnte dies für ausgewählte Moleküle realisiert werden. Forschern der Universität Göttingen und des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen ist es nun gelungen, dieses Prinzip auf einen Festkörper zu übertragen und dessen Kristallstruktur an der Oberfläche zu kontrollieren. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Nature erschienen.

Das Team um Jan Gerrit Horstmann und Prof. Dr. Claus Ropers bedampfte hierfür einen Silizium-Kristall mit einer hauchdünnen Lage Indium und kühlte den Kristall...

Im Focus: Neue Methode führt zehnmal schneller zum Corona-Testergebnis

Forschende der Universität Bielefeld stellen beschleunigtes Verfahren vor

Einen Test auf SARS-CoV-2 durchzuführen und auszuwerten dauert aktuell mehr als zwei Stunden – und so kann ein Labor pro Tag nur eine sehr begrenzte Zahl von...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Intensiv- und Notfallmedizin: „Virtueller DIVI-Kongress ist ein Novum für 6.000 Teilnehmer“

08.07.2020 | Veranstaltungen

Größte nationale Tagung für Nuklearmedizin

07.07.2020 | Veranstaltungen

Corona-Apps gegen COVID-19: Nationalakademie Leopoldina veranstaltet internationales virtuelles Podiumsgespräch

07.07.2020 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Erster Test für neues Roboter-Umweltmonitoring-System der TU Bergakademie Freiberg

10.07.2020 | Informationstechnologie

Binnenschifffahrt soll revolutioniert werden: Erst ferngesteuert, dann selbstfahrend

10.07.2020 | Verkehr Logistik

Robuste Hochleistungs-Datenspeicher durch magnetische Anisotropie

10.07.2020 | Informationstechnologie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics