Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Mausmodell kann Zytokinsturm durch TGN1412-Antikörper vorhersagen

10.03.2016

Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts haben ein humanisiertes Mausmodell entwickelt, mit dem es möglich ist, schwere unerwünschte Immunreaktionen nach Gabe des monoklonalen Antikörpers TGN1412 vorherzusagen. Der Antikörper hatte vor einigen Jahren in einer Studie mit gesunden Probanden zu schweren Immunreaktionen als Folge eines Zytokinsturms geführt. Das humanisierte Mausmodell kann dazu beitragen, die Sicherheit bei der Erstanwendung bestimmter Antikörper beim Menschen zu erhöhen. Über die Forschungsergebnisse berichtet PLOS ONE in seiner Online-Ausgabe vom 09. März 2016.

TGN1412 – die Ereignisse um die klinische Prüfung mit diesem humanisierten "super­agonistischen" monoklonalen Antikörper wirken noch heute nach. TGN1412 war zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und einer bestimmten Form der Leukämie entwickelt worden. 2006 wurde der Antikörper im Vereinigten Königreich im Rahmen einer sogenannten "First-in-Man" Studie (Erstan­wendung am Menschen) sechs gesunden Probanden verabreicht.


Im Fokus: T-Zell-vermittelte Immunreaktionen durch mono­klonale Antikörper wie TGN1412

Quelle: PEI

Bei allen Probanden kam es bereits kurz nach der Gabe des TGN1412-Antikörpers zu einer massiven Freisetzung von immunologischen Botenstoffen (Zytokinsturm) mit lebensbedrohlichen Symptomen. In den vorangegangenen Tierversuchen – wichtiger Bestandteil der geforderten Untersuchungen vor einer Erstanwendung beim Menschen – waren keine Anzeichen für Risiken gefunden worden. Die schweren immunologischen Reaktionen kamen daher völlig überraschend.

Aus diesem Grund wird seitdem nach Möglichkeiten gesucht, solche schweren Nebenwirkungen als Folge immunologischer Reaktionen vor einer Erstanwendung beim Menschen untersuchen und abschätzen zu können. Immunologen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) um Nachwuchsgruppenleiterin Priv.-Doz. Dr. Zoe Waibler gingen der Frage nach, ob humanisierte Mausmodelle hierfür geeignet sein könnten. Sie verwendeten sogenannte "Knockout- Mäuse", bei denen spezifische Gene des Immunsystems der Maus ausgeschaltet und durch Zellen des Immunsystems aus dem menschlichen Blut ersetzt sind.

Die Forscher verwendeten außer TGN1412 auch den monoklonalen Antikörper OKT3, von dem ebenfalls bekannt ist, dass er schwere Zytokinstürme auslösen kann. Für beide Antikörper konnten die Wissenschaftler in den Blutproben der Tiere eine Zytokinfreisetzung feststellen.

So nahm beispielsweise das Zytokin Interferon-gamma nach Antikörpergabe erheblich zu. Die Wissenschaftler beobachteten zudem weitere Effekte, die der Wirkung der Antikörper beim Menschen entsprechen. Dazu gehören u.a. der Verlust von Leukozyten (weißen Blutzellen) nach TGN1412-Gabe sowie der nach OKT3-Gabe typische Verlust bestimmter Oberflächenmarker (CD3) auf T-Zellen. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle im menschlichen Immunsystem.

Noch viel offensichtlicher waren jedoch die klinischen Symptome: Die Körper­temperatur der Tiere nahm ab. Dies ist ein deutliches Krankheitszeichen bei Mäusen, vergleichbar mit hohem Fieber beim Menschen. Auch der Gesamtzustand der Mäuse verschlechterte sich in wenigen Stunden erheblich. "Über die Symptomatik und die Blutproben können wir in diesem Mausmodell frühzeitig unerwünschte Effekte sehen, ohne vorab bereits im Detail wissen zu müssen, wonach wir genau suchen. Dies ist ein erheblicher Nutzen dieses Modells", erläutert Waibler die Ergebnisse.

Mit diesem Tiermodell werden vor allem immunologische Effekte sichtbar, die über T-Zellen des Immunsystems vermittelt werden. Zwar ist das Tiermodell sehr aufwendig, es eröffnet jedoch die Möglichkeit einer höheren Sicherheit vor der Erstanwendung beim Menschen bei der klinischen Prüfung von monoklonalen Antikörpern, für die eine T-Zell-vermittelte Reaktion denkbar ist und als schwere Immunreaktion ausgeschlossen werden soll.

Originalpublikation

Weißmüller S, Bauer S, Kreuz D, Schnierle B, Kalinke U, Kirberg J, Hanschmann KM, Waibler Z (2016): TGN1412 induces lymphopenia and human cytokine release in a humanized mouse model.
PLoS ONE Mar 9 [Epub ahead of print].
DOI: 10.1371/journal.pone.0149093

Weitere Informationen:

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0149093 - Online-Fassung der Publikation
http://www.pei.de/DE/infos/presse/pressemitteilungen/2016/07-mausmodell-kann-zyt... - diese Pressemitteilung auf den Internetseiten des PEI

Dr. Susanne Stöcker | Paul-Ehrlich-Institut - Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Bienen brauchen es bunt
20.08.2018 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg

nachricht Künstliche Enzyme aus DNA
20.08.2018 | Ruhr-Universität Bochum

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Die Mischung macht‘s: Jülicher Forscher entwickeln schnellladefähige Festkörperbatterie

Mit Festkörperbatterien sind aktuell große Hoffnungen verbunden. Sie enthalten keine flüssigen Teile, die auslaufen oder in Brand geraten könnten. Aus diesem Grund sind sie unempfindlich gegenüber Hitze und gelten als noch deutlich sicherer, zuverlässiger und langlebiger als herkömmliche Lithium-Ionen-Batterien. Jülicher Wissenschaftler haben nun ein neues Konzept vorgestellt, das zehnmal größere Ströme beim Laden und Entladen erlaubt als in der Fachliteratur bislang beschrieben. Die Verbesserung erzielten sie durch eine „clevere“ Materialwahl. Alle Komponenten wurden aus Phosphatverbindungen gefertigt, die chemisch und mechanisch sehr gut zusammenpassen.

Die geringe Stromstärke gilt als einer der Knackpunkte bei der Entwicklung von Festkörperbatterien. Sie führt dazu, dass die Batterien relativ viel Zeit zum...

Im Focus: It’s All in the Mix: Jülich Researchers are Developing Fast-Charging Solid-State Batteries

There are currently great hopes for solid-state batteries. They contain no liquid parts that could leak or catch fire. For this reason, they do not require cooling and are considered to be much safer, more reliable, and longer lasting than traditional lithium-ion batteries. Jülich scientists have now introduced a new concept that allows currents up to ten times greater during charging and discharging than previously described in the literature. The improvement was achieved by a “clever” choice of materials with a focus on consistently good compatibility. All components were made from phosphate compounds, which are well matched both chemically and mechanically.

The low current is considered one of the biggest hurdles in the development of solid-state batteries. It is the reason why the batteries take a relatively long...

Im Focus: Farbeffekte durch transparente Nanostrukturen aus dem 3D-Drucker

Neues Design-Tool erstellt automatisch 3D-Druckvorlagen für Nanostrukturen zur Erzeugung benutzerdefinierter Farben | Wissenschaftler präsentieren ihre Ergebnisse diese Woche auf der angesehenen SIGGRAPH-Konferenz

Die meisten Objekte im Alltag sind mit Hilfe von Pigmenten gefärbt, doch dies hat einige Nachteile: Die Farben können verblassen, künstliche Pigmente sind oft...

Im Focus: Color effects from transparent 3D-printed nanostructures

New design tool automatically creates nanostructure 3D-print templates for user-given colors
Scientists present work at prestigious SIGGRAPH conference

Most of the objects we see are colored by pigments, but using pigments has disadvantages: such colors can fade, industrial pigments are often toxic, and...

Im Focus: Eisen und Titan in der Atmosphäre eines Exoplaneten entdeckt

Forschende der Universitäten Bern und Genf haben erstmals in der Atmosphäre eines Exoplaneten Eisen und Titan nachgewiesen. Die Existenz dieser Elemente in Gasform wurde von einem Team um den Berner Astronomen Kevin Heng theoretisch vorausgesagt und konnte nun von Genfern Astronominnen und Astronomen bestätigt werden.

Planeten in anderen Sonnensystemen, sogenannte Exoplaneten, können sehr nah um ihren Stern kreisen. Wenn dieser Stern viel heisser ist als unsere Sonne, dann...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

LaserForum 2018 thematisiert die 3D-Fertigung von Komponenten

17.08.2018 | Veranstaltungen

Aktuelles aus der Magnetischen Resonanzspektroskopie

16.08.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - Oktober 2018

16.08.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

1,6 Millionen Euro für den Aufbau einer Forschungsgruppe zu Quantentechnologien

20.08.2018 | Förderungen Preise

IHP-Technologie darf in den Weltraum fliegen

20.08.2018 | Energie und Elektrotechnik

Eröffnung des neuen Produktionsgebäudes bei Heraeus Medical in Wehrheim

20.08.2018 | Unternehmensmeldung

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics