Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Krebsbekämpfung: Struktur von wichtigem Transport-Protein entschlüsselt

21.06.2019

Berner Forschenden ist es gelungen, erstmals die Struktur eines Transport-Proteins zu entschlüsseln und damit den Funktionsmechanismus zu beschreiben, der für das Überleben von Krebszellen eine bedeutende Rolle spielt. Dies ist ein wichtiger Schritt, um wirksame Hemmstoffe zu entwickeln und das Tumorwachstum zu bekämpfen.

Damit gewisse Krebszellen überleben können, sind sie darauf angewiesen, das Stoffwechselprodukt Laktat, das bei ihrer Energiegewinnung entsteht, «abzutransportieren». Laktat oder Milchsäure spielt in vielen biochemischen und zellulären Prozessen eine wichtige Rolle.


Prof. Dr. Dimitrios Fotiadis (links) und Dr. Patrick Bosshart (rechts), Institut für Biochemie und Molekulare Medizin (IBMM), Universität Bern, und NFS TransCure.

Bild: David Kalbermatter

In gesunden Zellen entsteht es, wenn unserem Körper bei intensiver Anstrengung zu wenig Sauerstoff zur Verfügung steht. Bei dieser anaeroben Energiebereitstellung sammelt sich als Endprodukt des Stoffwechsels Laktat in den Zellen an, was diese ansäuert.

Bei gewissen Krebszellen sind Abläufe im Stoffwechsel gestört und es werden auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung grosse Mengen Laktat produziert, um den Energiebedarf zu decken. Dieses Phänomen ist als «Warburg-Effekt» bekannt, der erstmals von Otto Warburg beobachtet wurde und für dessen Entdeckung er im Jahr 1913 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhalten hat.

Transportwege blockieren

Um das Laktat abzutransportieren und die damit einhergehende Ansäuerung zu reduzieren, nutzen Krebszellen ein Transport-Protein, Monocarboxylat-Transporter 4, kurz «MCT4», das in der Zellmembran eingebettet ist. Dieser Transport erhöht die Laktat-Konzentration ausserhalb der Krebszellen und säuert ihre Umgebung an.

Dies fördert das Tumorwachstum und die Metastasierung – denn das exportierte Laktat wird durch ein weiteres Transport-Protein (MCT1) in andere Krebszellen eingeschleust, wo es ihnen als Nahrung dient. Deshalb gilt es als vielversprechender Ansatz, die Laktattransporter MCT1 und MCT4 zu blockieren, um gewisse Krebsarten anzugreifen.

Bislang existieren jedoch auf dem Markt keine zugelassenen Hemmstoffe für diese Transporter. «Um solche wirksamen und hochspezifischen Hemmstoffe zu entwickeln, braucht es detaillierte Kenntnisse über die Struktur von MCT1 und MCT4», sagt Dimitrios Fotiadis vom Institut für Biochemie und Molekulare Medizin (IBMM) der Universität Bern und dem Nationalen Forschungsschwerpunkt (NFS) TransCure.

Beide Transportproteine gehören zur sogenannten «Solute carrier 16»-Familie (SLC16), die im Körper die Verteilung lebenswichtiger Stoffe kontrollieren und auch bei der Aufnahme, Wirkung und Ausscheidung von Medikamenten eine zentrale Rolle spielen. Daher würden sich besonders MCT1 und MCT4 als Zielproteine zu therapeutischen Zwecken eignen.

Bis jetzt ist die Struktur eines solchen SLC16 Laktat-Transporters jedoch noch nicht entschüsselt und veröffentlicht worden. Dies ist nun der Forschungsgruppe um Dimitrios Fotiadis gelungen. Die Ergebnisse der Studie wurden im Journal «Nature Communications» publiziert.

Vielversprechende «Andockstelle» entdeckt

Das Team um Fotiadis liefert die erste hochaufgelöste Struktur eines mit MCT1 und MCT4 «verwandten» Laktattransport-Proteins aus der SLC16-Familie (SfMCT).

«Mit der langersehnten Struktur eines Proteins der SLC16-Familie erhalten wir Einblicke in deren molekularen Wirkmechanismus», sagt Patrick Bosshart vom IBMM und NFS TransCure, Erstautor der Studie. Die Forschenden untersuchten auch die «Transporteigeschaften» von SfMCT und mögliche «Andockstellen» für Hemmstoffe.

«Die entschlüsselte Struktur von SfMCT zusammen mit unserer ausführlichen Transportstudie können nun dazu beitragen, Arzneistoffe basierend auf Modell-Strukturen von MCT1 und MCT4 zu entwickeln», sagt Dimitrios Fotiadis, Letztautor der Studie. Von grosser Bedeutung ist dabei die Entdeckung, dass die SfMCT-Struktur eine «Andockstelle» für Wirkstoffe aufweist, die von der Aussenseite der Zelle zugänglich ist (eine sogennante «outward-open»-Konformation). Diese Konformation ist aus pharmakologischer Sicht wichtig, um basierend auf der SfMCT-Struktur Modelle von MCT1 und MCT4 zu erstellen und an ihnen Hemmstoffe zu erproben.

Die Studie wurde vom Schweizerischen Nationalfonds SNF und dem in Bern angesiedelten Nationalen Forschungsschwerpunkt (NFS) «TransCure» finanziell unterstützt.

NFS TransCure: Zelluläre Transportmechanismen verstehen

Der Nationale Forschungsschwerpunkt (NFS) TransCure ist an der Universität Bern angesiedelt und vernetzt schweizweit 15 Forschungsgruppen aus der Strukturbiologie, Chemie und Medizin/Physiologie. «Trans» steht für Transportproteine oder translationale Forschung und «Cure» für Heilung. Ziel des Forschungsschwerpunkts ist es, Transportproteine auf der Oberfläche von Zellen des menschlichen Körpers zu untersuchen, die für den Transport lebenswichtiger Nährstoffe in die Zellen – beispielsweise von Mineralstoffen wie Natrium, Aminosäuren, Zucker oder Vitaminen – zuständig sind. Dabei besteht besonders bei SLC (Solute Carriers) ein Zusammenhang zu Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Bluthochdruck oder Autoimmunerkrankungen. Diese Transportproteine sind daher attraktive Ziele für die Entwicklung von Hemmstoffen. Der NFS TransCure betreibt exzellente Grundlagenforschung, um in Zusammenarbeit mit der Industrie spätere medizinische Anwendungen zu ermöglichen.
https://www.nccr-transcure.ch/

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. Dimitrios Fotiadis
Institut für Biochemie und Molekulare Medizin (IBMM), Universität Bern, und Nationaler
Forschungsschwerpunkt TransCure
Tel. +41 031 631 41 03 / dimitrios.fotiadis@ibmm.unibe.ch

Originalpublikation:

Patrick D. Bosshart, David Kalbermatter, Sara Bonetti & Dimitrios Fotiadis: Mechanistic basis of L-lactate transport in the SLC16 solute carrier family, Nature Communications, 14. Juni 2019, https://www.nature.com/articles/s41467-019-10566-6

Weitere Informationen:

https://tinyurl.com/Transportprotein
https://www.nature.com/articles/s41467-019-10566-6

Nathalie Matter | Universität Bern
Weitere Informationen:
http://www.unibe.ch

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Regulation des Wurzelwachstums aus der Ferne
19.07.2019 | Max-Planck-Institut für Molekulare Pflanzenphysiologie

nachricht Vielfältiger einsetzbare Materialien
19.07.2019 | Humboldt-Universität zu Berlin

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Bessere Wärmeleitfähigkeit durch geänderte Atomanordnung

Die Anpassung der Wärmeleitfähigkeit von Materialien ist eine aktuelle Herausforderung in den Nanowissenschaften. Forschende der Universität Basel haben mit Kolleginnen und Kollegen aus den Niederlanden und Spanien gezeigt, dass sich allein durch die Anordnung von Atomen in Nanodrähten atomare Vibrationen steuern lassen, welche die Wärmeleitfähigkeit bestimmen. Die Wissenschaftler veröffentlichten die Ergebnisse kürzlich im Fachblatt «Nano Letters».

In der Elektronik- und Computerindustrie werden die Komponenten immer kleiner und leistungsfähiger. Problematisch ist dabei die Wärmeentwicklung, die durch...

Im Focus: Better thermal conductivity by adjusting the arrangement of atoms

Adjusting the thermal conductivity of materials is one of the challenges nanoscience is currently facing. Together with colleagues from the Netherlands and Spain, researchers from the University of Basel have shown that the atomic vibrations that determine heat generation in nanowires can be controlled through the arrangement of atoms alone. The scientists will publish the results shortly in the journal Nano Letters.

In the electronics and computer industry, components are becoming ever smaller and more powerful. However, there are problems with the heat generation. It is...

Im Focus: Nanopartikel mit neuartigen elektronischen Eigenschaften

Forscher der FAU haben Konzept zur Steuerung von Nanopartikeln entwickelt

Die optischen und elektronischen Eigenschaften von Aluminiumoxid-Nanopartikeln, die eigentlich elektronisch inert und optisch inaktiv sind, können gesteuert...

Im Focus: First-ever visualizations of electrical gating effects on electronic structure

Scientists have visualised the electronic structure in a microelectronic device for the first time, opening up opportunities for finely-tuned high performance electronic devices.

Physicists from the University of Warwick and the University of Washington have developed a technique to measure the energy and momentum of electrons in...

Im Focus: Neues Verfahren für den Kampf gegen Viren

Forschende der Fraunhofer-Gesellschaft in Sulzbach und Regensburg arbeiten im Projekt ViroSens gemeinsam mit Industriepartnern an einem neuartigen Analyseverfahren, um die Wirksamkeitsprüfung von Impfstoffen effizienter und kostengünstiger zu machen. Die Methode kombiniert elektrochemische Sensorik und Biotechnologie und ermöglicht erstmals eine komplett automatisierte Analyse des Infektionszustands von Testzellen.

Die Meisten sehen Impfungen als einen Segen der modernen Medizin, da sie vor gefährlichen Viruserkrankungen schützen. Doch bevor es ein Impfstoff in die...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Testzone für die KI-gestützte Produktion

18.07.2019 | Veranstaltungen

„World Brain Day“ zum Thema Migräne: individualisierte Therapie statt Schmerzmittelübergebrauch

18.07.2019 | Veranstaltungen

Kosmos-Konferenz: Navigating the Sustainability Transformation in the 21st Century

17.07.2019 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Vielfältiger einsetzbare Materialien

19.07.2019 | Biowissenschaften Chemie

Regulation des Wurzelwachstums aus der Ferne

19.07.2019 | Biowissenschaften Chemie

Bessere Wärmeleitfähigkeit durch geänderte Atomanordnung

19.07.2019 | Physik Astronomie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics