Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Infrarotsensor als neue Methode für die Wirkstoffentwicklung

19.07.2018

Mit einem Infrarotsensor ist es Biophysikern der Ruhr-Universität Bochum (RUB) gelungen, schnell und einfach zu untersuchen, welche Wirkstoffe die Struktur von Proteinen beeinflussen und wie lange diese Wirkung anhält. Prof. Dr. Klaus Gerwert und Dr. Jörn Güldenhaupt konnten damit Strukturveränderungen am Gerüst von Proteinen, die von Wirkstoffen ausgelöst wurden, zeitaufgelöst messen. Ihre Methode könnte künftig helfen, Medikamente mit weniger Nebenwirkungen schneller und passgenauer zu entwickeln.

Über die Arbeiten, die im Rahmen des von der Europäischen Union geförderten Programms Innovative Medicines Initiative im Projekt Kinetics for drug discovery (K4DD) durchgeführt wurden, berichtet das Team in der Zeitschrift Angewandte Chemie vom 17. Mai 2018.


Wirkstoffe können die Struktur von Zielproteinen ändern

Die Wirkung vieler Medikamente beruht darauf, den Stoffwechsel von Zellen zu beeinflussen, indem sie die Aktivität bestimmter Proteine gezielt hemmen. Dazu muss das Wirkstoffmolekül an das jeweilige Zielprotein binden, wobei sich der Wirkstoff meist in den häufig taschenartig vertieften funktionellen Bereichen von Proteinen festsetzt.

Bei einigen Wirkstoffen verändert die Bindung an das Zielprotein zusätzlich die Struktur der Proteinoberfläche. Durch eine solche sogenannte Konformationsänderung werden neue Oberflächenbereiche und Bindetaschen zugänglich, an die man einen Wirkstoff weiter anpassen kann. Das führt oft zu einer besseren Selektivität von Wirkstoffen und damit zu weniger Nebenwirkungen.

Neue Methode erlaubt schnelle Messung

„Der Einfluss eines Wirkstoffs auf die Struktur eines Zielproteins wird bislang mit sehr zeit- und materialaufwendigen Methoden untersucht, die zwar sehr detaillierte räumliche Informationen bieten, aber erst nach Wochen bis Monaten ein Ergebnis liefern“, erklärt Jörn Güldenhaupt.

Die von den Bochumer Forschern entwickelte Methode liefert Informationen über Strukturänderungen dagegen innerhalb von Minuten und kann sogar die Art der Strukturänderung eingrenzen.

Der Sensor basiert auf einem für Infrarotlicht durchlässigen Kristall. Auf seiner Oberfläche wird das Zielprotein gebunden. Durch den Kristall hindurch werden die Infrarotspektren aufgenommen, während gleichzeitig Lösungen mit oder ohne Wirkstoff über die Oberfläche gespült werden. Der Sensor detektiert Änderungen im struktursensitiven Spektralbereich des Proteins, der sogenannten Amid Region, die charakteristisch für das Gerüst eines Proteins ist. Falls es hier zu Änderungen kommt, ist klar, dass der Wirkstoff die Proteinform verändert hat.

Beispiel Hitzeschockprotein

Wie verlässlich die Methode ist, zeigte das Team in Kooperation mit der Firma Merck, indem es den Einfluss von zwei unterschiedlichen Wirkstoffgruppen auf das Hitzeschockprotein HSP90 untersuchte. Es ist ein Faltungshelfer, der den neu hergestellten Proteinen der Zelle hilft, die richtige dreidimensionale Struktur auszubilden. Tumorzellen brauchen es aufgrund ihres sehr aktiven Stoffwechsels besonders dringend. Hemmende Wirkstoffe für HSP90 sind ein Ansatz für Medikamente, die das Tumorwachstum unterbinden.

Bindungsdauer entscheidet, wie oft ein Medikament eingenommen werden muss

Die Geschwindigkeit, mit der sich ein Wirkstoffmolekül wieder vom Zielprotein löst, entspricht der Dauer, die das Medikament auch im Körper wirkt. Wirkstoffe mit einer hohen Komplexlebenszeit bleiben lange am Zielprotein gebunden und wirken daher oft lange. Tabletten, die solche Wirkstoffe enthalten, müssen zum Beispiel nur einmal am Tag eingenommen werden und haben oft auch weniger Nebenwirkungen. „Da unser Sensor als Durchflusssystem arbeitet, können wir die Wirkstoffe nach der Bindung wieder vom Zielprotein abspülen und so auch den zeitlichen Verlauf der Wirksamkeit messen“, erklärt Klaus Gerwert.

Förderung

Die Forschung am Infrarotsensor wurde im EU-Projekt Kinetics for drug discovery durchgeführt (IMI Grant Number: 115366). Im Projekt wurde die Bedeutung der zeitlichen Komponente der Wirkstoff-Zielprotein-Interaktion, insbesondere der Komplexlebenszeit, in einem Konsortium aus 13 Universitätsgruppen und sieben Pharmaunternehmen aus sieben europäischen Ländern untersucht.

Originalveröffentlichung

Jörn Güldenhaupt, Marta Amaral, Carsten Kötting, Jonas Schartner, Djordje Musil, Matthias Frech, Klaus Gerwert: Ligand‐induced conformational changes in HSP90 monitored time resolved and label free – towards a conformational activity screening for drug discovery, in: Angewandte Chemie International Edition, 2018, DOI: 10.1002/anie.201802603

Jörn Güldenhaupt, Marta Amaral, Carsten Kötting, Jonas Schartner, Djordje Musil, Matthias Frech, Klaus Gerwert: Zeitaufgelöst und markerfrei gemessene ligandeninduzierte Konformationsänderungen von HSP90 – hin zu einem Konformationsaktivitätsscreening für die Wirkstoffentwicklung, in: Angewandte Chemie, 2018, DOI: 10.1002/ange.201802603

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. Klaus Gerwert
Lehrstuhl für Biophysik
Fakultät für Biologie und Biochemie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: 0234 32 24461
E-Mail: gerwert@bph.rub.de
Dr. Jörn Güldenhaupt
Lehrstuhl für Biophysik
Fakultät für Biologie und Biochemie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: 0234 32 28551
E-Mail: gueldenhaupt@bph.rub.de

Originalpublikation:

10.1002/anie.201802603
10.1002/ange.201802603

Meike Drießen | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.ruhr-uni-bochum.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Bienen brauchen es bunt
20.08.2018 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg

nachricht Künstliche Enzyme aus DNA
20.08.2018 | Ruhr-Universität Bochum

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Die Mischung macht‘s: Jülicher Forscher entwickeln schnellladefähige Festkörperbatterie

Mit Festkörperbatterien sind aktuell große Hoffnungen verbunden. Sie enthalten keine flüssigen Teile, die auslaufen oder in Brand geraten könnten. Aus diesem Grund sind sie unempfindlich gegenüber Hitze und gelten als noch deutlich sicherer, zuverlässiger und langlebiger als herkömmliche Lithium-Ionen-Batterien. Jülicher Wissenschaftler haben nun ein neues Konzept vorgestellt, das zehnmal größere Ströme beim Laden und Entladen erlaubt als in der Fachliteratur bislang beschrieben. Die Verbesserung erzielten sie durch eine „clevere“ Materialwahl. Alle Komponenten wurden aus Phosphatverbindungen gefertigt, die chemisch und mechanisch sehr gut zusammenpassen.

Die geringe Stromstärke gilt als einer der Knackpunkte bei der Entwicklung von Festkörperbatterien. Sie führt dazu, dass die Batterien relativ viel Zeit zum...

Im Focus: It’s All in the Mix: Jülich Researchers are Developing Fast-Charging Solid-State Batteries

There are currently great hopes for solid-state batteries. They contain no liquid parts that could leak or catch fire. For this reason, they do not require cooling and are considered to be much safer, more reliable, and longer lasting than traditional lithium-ion batteries. Jülich scientists have now introduced a new concept that allows currents up to ten times greater during charging and discharging than previously described in the literature. The improvement was achieved by a “clever” choice of materials with a focus on consistently good compatibility. All components were made from phosphate compounds, which are well matched both chemically and mechanically.

The low current is considered one of the biggest hurdles in the development of solid-state batteries. It is the reason why the batteries take a relatively long...

Im Focus: Farbeffekte durch transparente Nanostrukturen aus dem 3D-Drucker

Neues Design-Tool erstellt automatisch 3D-Druckvorlagen für Nanostrukturen zur Erzeugung benutzerdefinierter Farben | Wissenschaftler präsentieren ihre Ergebnisse diese Woche auf der angesehenen SIGGRAPH-Konferenz

Die meisten Objekte im Alltag sind mit Hilfe von Pigmenten gefärbt, doch dies hat einige Nachteile: Die Farben können verblassen, künstliche Pigmente sind oft...

Im Focus: Color effects from transparent 3D-printed nanostructures

New design tool automatically creates nanostructure 3D-print templates for user-given colors
Scientists present work at prestigious SIGGRAPH conference

Most of the objects we see are colored by pigments, but using pigments has disadvantages: such colors can fade, industrial pigments are often toxic, and...

Im Focus: Eisen und Titan in der Atmosphäre eines Exoplaneten entdeckt

Forschende der Universitäten Bern und Genf haben erstmals in der Atmosphäre eines Exoplaneten Eisen und Titan nachgewiesen. Die Existenz dieser Elemente in Gasform wurde von einem Team um den Berner Astronomen Kevin Heng theoretisch vorausgesagt und konnte nun von Genfern Astronominnen und Astronomen bestätigt werden.

Planeten in anderen Sonnensystemen, sogenannte Exoplaneten, können sehr nah um ihren Stern kreisen. Wenn dieser Stern viel heisser ist als unsere Sonne, dann...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

LaserForum 2018 thematisiert die 3D-Fertigung von Komponenten

17.08.2018 | Veranstaltungen

Aktuelles aus der Magnetischen Resonanzspektroskopie

16.08.2018 | Veranstaltungen

DFG unterstützt Kongresse und Tagungen - Oktober 2018

16.08.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

1,6 Millionen Euro für den Aufbau einer Forschungsgruppe zu Quantentechnologien

20.08.2018 | Förderungen Preise

IHP-Technologie darf in den Weltraum fliegen

20.08.2018 | Energie und Elektrotechnik

Eröffnung des neuen Produktionsgebäudes bei Heraeus Medical in Wehrheim

20.08.2018 | Unternehmensmeldung

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics