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Hippo - Ein neuer Akteur für die Gehirngröße

24.04.2019

Das YAP-Protein des Hippo-Signalwegs ist ein notwendiger und ausreichender Faktor für die Expansion des Neocortex.

Wie die Größe unserer Organe kontrolliert wird, ist eine der „großen“ Fragen der aktuellen biomedizinischen Forschung. Dies gilt insbesondere für das menschliche Gehirn mit seinem bedeutendsten Teil, dem Neokortex, der sich im Laufe der menschlichen Evolution enorm vergrößerte. Der Neokortex ermöglicht es uns zu sprechen, zu denken oder zu träumen.


Embryonaler Neocortex von Maus, Frettchen, Mensch zeigt niedrige, mittlere bzw. hohe YAP-Werte (grün) in basalen Vorläufer-Zellkernen (magenta), wo YAP aktiv sein muss, um Zellvermehrung zu fördern.

Kostic / Huttner / MPI-CBG

Eine molekulare Maschinerie, von der bekannt ist, dass sie die Größe von Organen steuert, ist der Hippo-Signalweg, der die Vermehrung von Zellen unterstützt. Erstaunlicherweise war bisher eine mögliche Rolle dieses Signalwegs bei der evolutionären Expansion des Neokortex nicht untersucht worden.

Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden haben sich nun mit dieser Frage beschäftigt. Sie untersuchten die Aktivität des Hippo-Signalwegs in einem bestimmten Typ von neuralen Vorläuferzellen, den sogenannten basalen Vorläufern, die als wesentlicher Motor für die Expansion des Neokortex angesehen werden.

Der Vergleich der Neokortex-Entwicklung bei drei Säugetierarten, darunter der Mensch, zeigte, dass das Protein YAP, ein Hauptakteur des Hippo-Signalwegs, notwendig und ausreichend ist für eine größere Vermehrung der basalen Vorläufer, die für die Expansion des Neokortex charakteristisch ist. Die Wissenschaftler veröffentlichten ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Cell Reports.

Was liegt der Expansion des Gehirns während der Evolution von Säugetieren bis hin zum Menschen zugrunde? Dieser Frage geht die Forschungsgruppe von Wieland Huttner am MPI-CBG seit vielen Jahren nach. Während er und sein Team bisher eine begrenzte Anzahl von Faktoren gefunden haben, fehlte jedoch bisher ein allumfassender molekularer Akteur.

Auf der Suche nach einem solchen verglichen die Forscher die Entwicklung des Neokortex in der Maus, deren Neokortex nicht vergrößert ist, im Frettchen, einem Fleischfresser, dessen Neokortex mäßig vergrößert ist, und im Menschen mit unserem enorm vergrößerten Neokortex.

Um diese Hirngewebe zu untersuchen, arbeiteten die Forscher des MPI-CBG mit Kollegen in Japan und am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus in Dresden zusammen. Zu ihrer Freude konnten sie den lang gesuchten allumfassenden molekularen Akteur, das Protein YAP des Hippo-Signalwegs, ausfindig machen.

Dieser Signalweg ist bekannt dafür, Organe außerhalb des zentralen Nervensystems zu vergrößern, überraschenderweise wurde aber bisher nicht untersucht, ob der Hippo-Signalweg, und insbesondere YAP, eine Rolle bei der Expansion des Gehirns und insbesondere des Neokortex spielt.

Milos Kostic, der Erstautor der Studie, erklärt: „Wir fanden heraus, dass Level und Aktivität von YAP in den basalen Vorläuferzellen des sich entwickelnden Neokortex von Frettchen und Menschen hoch sind, aber niedrig in den basalen Vorläufern der embryonalen Maus. Dies war für uns sehr spannend, denn es bedeutete, dass die YAP-Aktivität mit der Fähigkeit der basalen Vorläufer, sich zu vermehren, zusammenhing. Als wir darüberhinaus die YAP-Aktivität bei der Entwicklung des Neokortex von Frettchen und Mensch hemmten, vermehrten sich die basalen Vorläufer weniger. Umgekehrt, als wir die YAP-Aktivität im Neokortex der embryonalen Maus erhöhten, vermehrten sich die basalen Vorläufer stärker, und es wurden mehr Nervenzellen gebildet, ein typisches Zeichen für die Expansion des Neokortex.“

Diese Studie vertieft unser Verständnis der Aktivität von neuralen Vorläuferzellen während der Gehirnentwicklung und ihrer Unterschiede zwischen verschiedenen Säugetieren. Wieland Huttner betont:

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die YAP-Aktivität wahrscheinlich ein wichtiger Faktor für die evolutionäre Vergrößerung des Gehirns bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen war.“

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Wieland Huttner
+49 (0) 351 210 1500
huttner@mpi-cbg.de

Originalpublikation:

Milos Kostic, Judith T.M.L. Paridaen, Katherine Long, Nereo Kalebic, Barbara
Langen, Nannette Grübling, Pauline Wimberger, Hiroshi Kawasaki, Takashi Namba,
and Wieland B. Huttner: “YAP activity is necessary and sufficient for basal progenitor abundance and proliferation in the developing neocortex” Cell Reports, 23. April, 2019.

Katrin Boes | Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik
Weitere Informationen:
https://www.mpi-cbg.de/de/home/

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