Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher entdecken eine neue Weise, wie Insulin mit seinem Rezeptor interagiert

18.11.2019

Seit der Entdeckung des Insulins vor fast 100 Jahren versuchen Wissenschaftler zu entschlüsseln, wie genau das Hormon mit seinem Rezeptor interagiert. Dies ist wichtig, um bessere therapeutische Insuline entwickeln zu können. In einer neuen Studie haben Forscher nun ein kritisches Teil des Puzzles gelöst. Sie konnten zeigen, wie Insulin an einer zweiten Bindestelle mit seinem Rezeptor interagiert.

Das Forscherteam des Paul-Langerhans-Instituts Dresden, ein Satellit des Helmholtz-Zentrums München und Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) und der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden haben die Ergebnisse der Zusammenarbeit mit Kollegen des Max-Planck-Instituts für Biochemie in München, der McGill University in Kanada und der Universität Helsinki in Finnland im Journal of Cell Biology (JCB) veröffentlicht.


2D-Ansicht der mit Insulin gesättigten Insulinrezeptor-Ektodomäne (l.) und das entsprechende Schema des Rezeptors (r.). Die Ektodomäne des Insulinrezeptors ist blau und die 4 Insuline sind rot

© Gutmann, Schäfer, Poojari et al. 2019

Frühere Studien haben die zentrale Rolle von Insulin als Regulator des Blutzuckers untersucht und dessen Beteiligung an Diabetes und anderen chronischen Erkrankungen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen und Krebs, nachgewiesen.

Die biologische Wirkung von Insulin wird dabei durch seinen Rezeptor – den Insulinrezeptor – vermittelt, der auf der Zelloberfläche lokalisiert ist.

"Als in den 1920er Jahren zum ersten Mal Insulin an Patienten verabreicht wurde, war dies ein echter Durchbruch in der Diabetesbehandlung. Es ist jedoch nach wie vor eine Herausforderung, Insuline zu erzeugen, die das gesamte Spektrum der endogenen Insulinwirkung widerspiegeln", erklärt Dr. Ünal Coskun, Forschungsgruppenleiter am Institut für Pankreatische Inselzellforschung (IPI) und Paul-Langerhans-Institut Dresden (PLID). "Der Hauptgrund dafür ist, dass wir immer noch nicht genug darüber wissen, wie Insulin an seinen Rezeptor bindet und wie dieses Signal innerhalb der Zelle weitergegeben wird."

Bereits vor 40 Jahren wurde erstmals vermutet, dass Insulin an zwei verschiedenen Stellen auf dem Rezeptor bindet. Obwohl mittlerweile viel über die Wechselwirkungen bekannt ist, die an der ersten dieser Bindestellen auftreten, war nur sehr wenig darüber bekannt, was an der zweiten Stelle passiert.

Doch erst das genaue Verständnis, wie Insulin mit seinem Rezeptor an beiden Bindestellen interagiert, erlaubt es den Forschern nun, verbesserte Wirkstoffe für insulinbedingte Erkrankungen zu entwickeln.

In der neuen Studie zeigen die Forscher, wie Insulin an die zweite Stelle bindet. Mit einer leistungsstarken Technik, der so genannten Kryoelektronenmikroskopie, erhielten die Forscher ein detailliertes 3D-Bild der Ektodomäne* des Insulinrezeptors, welcher Insulin gebunden hat.

"Der Schlüssel lag darin, den äußeren Teil des Insulinrezeptors, die Ektodomäne, zu untersuchen, nachdem er mit hohen Insulinkonzentrationen gesättigt wurde", erklärt Dr. Theresia Gutmann, Mitautorin der Studie vom Paul-Langerhans-Institut. Und Co-Autor Dr. Ingmar Schäfer von der Abteilung Strukturzellbiologie am Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) ergänzt:

"Wir haben mehr als 8.000 elektronenmikroskopische Bilder aufgenommen und mehr als 300.000 einzelne Rezeptorpartikel analysiert, aus denen wir 2D-Bilder des "T"-förmigen Komplexes zur Rekonstruktion eines 3D-Bildes erzeugen konnten."

Mit diesem Verfahren gelang es den Forschern erstmals direkt die Bindung von Insulin an der zweiten Stelle zu beobachten und zu zeigen, wie der Insulinrezeptor seine Konformation zu einer T-förmigen Struktur verändert.

Der Rezeptor besteht aus zwei identischen Teilen, die jeweils zwei Insulinbindungsstellen enthalten, so dass bis zu vier Insulinmoleküle durch einen einzigen Rezeptor gebunden werden können (Abbildung 1).

Parallel dazu nutzten die Wissenschaftler computergestützte Modellierungs- und Simulationsmethoden, um diese Wechselwirkungen auf atomarer Ebene zu verstehen. "Solche Computertechniken werden immer wichtiger, um komplizierte dynamische Prozesse in lebenden Zellen zu analysieren. Sie bieten zudem den zusätzlichen Vorteil, dass Wirkstoffscreens in silico** – also am Computer – durchgeführt werden können", sagt Prof. Ilpo Vattulainen von der der Universität Helsinki.

Frühere Studien, die die Struktur des Insulinrezeptors analysierten, waren schwer mit biochemischen und genetischen Daten in Einklang zu bringen, die zeigen, wie Insulin mit seinem Rezeptor interagiert.

Die Wissenschaftler hoffen nun, dass diese neuen Details zu den Interaktionen zwischen Insulin und seinem Rezeptor die aktuellen Modelle der Insulinbindung erweitern und den Weg für neue Ansätze des strukturbasierten Wirkstoffdesigns ebnen werden.

* Ektodomäne bezeichnet den Abschnitt eines Membranproteins, der in den Extrazellulärraum ragt.

** In silico bezeichnet Vorgänge, die im Computer ablaufen. Der Begriff leitet sich von der Tatsache ab, dass die meisten Computer-Chips auf Basis von Silizium hergestellt werden.

Das Paul-Langerhans-Institut des Helmholtz-Zentrums München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden (PLID) leistet einen entscheidenden Beitrag zum besseren Verständnis der Krankheitsmechanismen und zur Erforschung neuer Therapiemöglichkeiten.

Das Institut ist Gründungspartner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD e.V.) und seit Januar 2015 Satelliteninstitut des Helmholtz Zentrums München. Die Arbeit im DZD-Netzwerk ermöglicht Forschungsprojekte in viel größerem Umfang, sowohl im Bereich der Grundlagenforschung durch interdisziplinäre Ansätze als auch im Bereich der klinischen Studien. https://tu-dresden.de/med/mf/plid

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V. ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung.

Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten.

Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner. http://www.dzd-ev.de

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Dr. Ünal Coskun
Paul Langerhans Institut Dresden des Helmholtz Zentrums München am Universitätsklinikum und der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden, Membrane Biochemistry
Fetscherstrasse 74
01307 Dresden

E-Mail: uenal.coskun@helmholtz-muenchen.de

Originalpublikation:

Gutmann, Schäfer, Poojari, Brankatschk, Vattulainen, Strauss, and Coskun. (2019): Cryo-EM structure of the complete and ligand-saturated insulin receptor ectodomain. Journal of Cell Biology, DOI: 10.1083/jcb.201907210
https://doi.org/10.1083/jcb.201907210

Weitere Informationen:

Funktionsweise des Insulinrezeptors entschlüsselt
https://www.dzd-ev.de/aktuelles/publikationen-im-fokus/publikation/article/funkt...

Birgit Niesing | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Bewegung schützt vor Diabetes – aber wie?
29.11.2019 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut (HKI)

nachricht Wiener Forscherteam sorgt für „Feinschliff“ der Genschere CRISPR/Cas9
29.11.2019 | IMBA - Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften GmbH

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Kleiner, schneller, energieeffizienter – leistungsstarke Bauelemente für den digitalen Wandel

Hocheffiziente Leistungshalbleiter sollen die Voraussetzungen für vielfältige neue Anwendungen schaffen – von der Elektromobilität bis hin zur künstlichen Intelligenz. Darauf zielt das kürzlich gestartete Verbundprojekt „Leistungstransistoren auf Basis von AlN (ForMikro-LeitBAN)“, das vom Ferdinand-Braun-Institut koordiniert wird.

Smarte Energieversorgung, Elektromobilität, breitbandige Kommunikationssysteme und Anwendungen der künstlichen Intelligenz (KI) – die Anzahl miteinander...

Im Focus: KATRIN-Experiment begrenzt die Masse von Neutrinos auf unter 1 Elektronenvolt

Neutrinos spielen durch ihre kleine, aber von Null verschiedene Masse eine Schlüsselrolle in Kosmologie und Teilchenphysik. Seit 2018 soll mit dem KArlsruher TRitium Neutrino Experiment (KATRIN) die Masse von Neutrinos bestimmt werden. Schon nach einer ersten kurzen Neutrino-Messphase konnten die Forscherinnen und Forscher die Masse des Neutrinos auf kleiner als 1 Elektronenvolt (eV) begrenzen, was doppelt so genau ist wie alle bisher durchgeführten teils mehrjährigen Laborexperimente. Das Ergebnis ist diese Woche als Titelgeschichte des renommierten Fachjournals „Physical Review Letters“ veröffentlicht worden. Am Experiment beteiligt ist auch ein Team der Bergischen Universität Wuppertal.

Neben den Photonen, den masselosen elementaren Quanten des Lichts, sind Neutrinos die häufigsten Teilchen im Universum. Neutrinos werden „Geisterteilchen“...

Im Focus: How do scars form? Fascia function as a repository of mobile scar tissue

Abnormal scarring is a serious threat resulting in non-healing chronic wounds or fibrosis. Scars form when fibroblasts, a type of cell of connective tissue, reach wounded skin and deposit plugs of extracellular matrix. Until today, the question about the exact anatomical origin of these fibroblasts has not been answered. In order to find potential ways of influencing the scarring process, the team of Dr. Yuval Rinkevich, Group Leader for Regenerative Biology at the Institute of Lung Biology and Disease at Helmholtz Zentrum München, aimed to finally find an answer. As it was already known that all scars derive from a fibroblast lineage expressing the Engrailed-1 gene - a lineage not only present in skin, but also in fascia - the researchers intentionally tried to understand whether or not fascia might be the origin of fibroblasts.

Fibroblasts kit - ready to heal wounds

Im Focus: McMaster researcher warns plastic pollution in Great Lakes growing concern to ecosystem

Research from a leading international expert on the health of the Great Lakes suggests that the growing intensity and scale of pollution from plastics poses serious risks to human health and will continue to have profound consequences on the ecosystem.

In an article published this month in the Journal of Waste Resources and Recycling, Gail Krantzberg, a professor in the Booth School of Engineering Practice...

Im Focus: Eine Ampel für die Wahrnehmung

caesar-Wissenschaftler der Forschungsgruppe „In Silico Brain Sciences“ entschlüsseln, wie Informationen im Gehirn weitergeleitet werden.

Wir sehen, riechen, hören und spüren Berührungen entlang unserer Haut. In jedem Moment verarbeitet unser Gehirn diese Sinneseindrücke und setzt sie in...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Digital Innovation – von AI bis UX

25.11.2019 | Veranstaltungen

Chemnitzer Linux-Tage 2020: „Mach es einfach!“

18.11.2019 | Veranstaltungen

Humanoide Roboter in Aktion erleben

18.11.2019 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Rittal verleiht Awards an Channel Partner

29.11.2019 | Förderungen Preise

Bewegung schützt vor Diabetes – aber wie?

29.11.2019 | Biowissenschaften Chemie

Hartwalzen mit Methodik: Längere Lebensdauer für Lagerringe

29.11.2019 | Maschinenbau

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics