Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Forscher des HZI und HIPS entdecken neuen Wirkstoff, um Clostridien unschädlich zu machen

27.10.2017

Darmkeime entwaffnen statt töten

Clostridien sind Bakterien, die weltweit in der Umwelt oder im Darm gesunder Menschen und Tiere vorkommen. Sie können allerdings gefährlich werden, da sie Giftstoffe ausscheiden, die zu schweren Erkrankungen wie Tetanus oder Gasbrand führen können. Ein wichtiger Angriffspunkt, um die Erreger zu bekämpfen, ist das bakterielle Enzym Kollagenase.


Peptidase-Domain der Kollagenase H mit Inhibitormolekül (blau).

Schönauer, Kany et al.

Mithilfe dieses Enzyms können sich Clostridien durch den Abbau von Kollagen im Bindegewebe des Wirtes besonders rasch ausbreiten. Forscher des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in Saarbrücken, einem Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI), entdeckten jetzt gemeinsam mit Wissenschaftlern der Universität Salzburg einen neuen hochselektiven Wirkstoff, der speziell diesen Virulenzfaktor der Clostridien ausschalten kann.

Die neue Wirkstoffklasse wirkt äußerst selektiv auf bakterielle, nicht aber auf menschliche Zink-Proteasen. Auf Basis dieser Erkenntnisse können zukünftig innovative Anti-Infektiva entwickelt werden, die Clostridien gezielt entwaffnen. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher gerade im Fachjournal Journal of the American Chemical Society.

Clostridien sind weit verbreitete Keime, die beispielsweise im Erdboden vorkommen. Die Stäbchen wachsen ohne Sauerstoff und bilden unter ungünstigen Umweltbedingungen Sporen aus. Der krankmachende Mechanismus von Clostridien beruht vor allem auf deren Bildung von Toxinen, also speziellen Giftstoffen der Clostridien.

So kommt es bei einer Wundinfektion mit dem Erreger Clostridium tetani durch Verletzungen und Kontakt mit Erde zur Tetanuserkrankung, wobei durch das Bakterium gebildetes Tetanustoxin zu einer spastischen Lähmung der Muskulatur führen kann.

Ein weiterer Vertreter ist Clostridium histolyticum, ein seltener, jedoch gleichzeitig der gefährlichste Erreger des Gasbrandes. Er ist aufgrund der neun Toxine, die er produziert, sowohl für den Menschen als auch für Tiere gefährlich. Dabei wirkt er stark gewebeauflösend, sodass er seinen Namen dieser Eigenschaft zu verdanken hat.

Umfangreiche Anstrengungen wurden schon unternommen, um die molekulare Basis dieser lebensbedrohlichen Infektionen aufzuklären, da die Bakterien auch beim Einsatz in Biowaffen eine Rolle spielen. Bisher stellten diese Infektionen noch eine der großen Herausforderungen dar, da die Forschung bisher noch nicht zu ausreichenden Therapieoptionen geführt hat.

„Die hohe Sterberate bei einer Clostridien-Infektion steht in enger Verbindung mit einem bakteriellen Enzym – der sogenannten Kollagenase – welches für die hohe Virulenz der Bakterien mitverantwortlich ist“, sagt Dr. Jörg Haupenthal, Wissenschaftler am HIPS in Saarbrücken. „Das Enzym spielt eine maßgebliche Rolle, wenn das Bakterium den Wirt besiedelt, seine Immunabwehr umgeht oder Nährstoffe ansammelt.“

Das natürliche Substrat des Enzyms ist das Kollagen, eines der Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix und des Bindegewebes von Säugetieren. Das Strukturprotein Kollagen besteht aus drei Polypeptidketten, die in einer Helix zusammengewunden und dadurch normalerweise sehr resistent gegen enzymatischen Abbau sind.

„Die bakteriellen Kollagenasen haben vielfältige Möglichkeiten, das Strukturprotein zu attackieren und es in kleine Peptide zu zerlegen“, sagt Haupenthal. „Mit der Kollagenase sind die Bakterien in der Lage, das Protein zu verdauen und sich dadurch den Weg durch das Bindegewebe zu bahnen, vergleichbar mit einer Planierraupe.“ Durch die Gewebeschädigung können sich die Krankheitserreger bei einer Infektion besser verbreiten und die Gifte der Clostridien leichter diffundieren.

Die Saarbrücker Wissenschaftler setzen bei ihrer Forschungsarbeit auf die Hemmung der extrazellulären Kollagenase der Clostridien mit einem Wirkstoff. „Sich auf diese Enzyme als Ziele bei der Infektionsabwehr zu konzentrieren, bedeutet einen substanziellen Vorteil, weil der Wirkstoff die bakterielle Zellwand nicht mehr durchdringen muss, was in vielen Fällen eine große Herausforderung ist.

Die Kollagenasen stellen daher ein erstklassiges Target für eine effektive Therapie gegen Clostridien und Bazilleninfektionen dar“, sagt Andreas Kany, zweiter Erstautor der Studie. „Das Pathogen wird nicht direkt attackiert, sondern nur die Besiedelung und seine Verbreitung im Wirtsgewebe blockiert. Daher ist der evolutionäre Selektionsdruck, eine Antibiotika-Resistenz zu entwickeln, vergleichsweise gering. Wir erschaffen somit weniger schädliche Bakterien.“

„Bisher waren lediglich unselektive Hemmstoffe der bakteriellen Kollagenase H bekannt“, sagt Prof. Rolf Hartmann, Leiter der HIPS-Abteilung „Wirkstoffdesign und Optimierung“. Um einen wirksamen Inhibitor entwickeln zu können, fehlten den Forschern noch hochauflösende Strukturdaten der Clostridien-Enzyme, um genau zu erkennen, wie die Kollagenase aussieht.

Diese Expertise brachte eine wissenschaftliche Kooperation mit dem Team um Prof. Hans Brandstetter von der Universität Salzburg, der die Kristallstruktur des Enzyms aufklären konnte. Das Enzym ist eine sogenannte Zink-Metalloproteinase: ein Protein, welches aus mehreren Untereinheiten organisiert ist und ein Zink-Atom in der Substratbindestelle besitzt.

„Mit diesen strukturbiologischen Einsichten konnten wir aufklären, dass die Ursache für die hohe Selektivität unserer verhältnismäßig kleinen Wirkstoffe auf einem neuartigen, auf diese Weise für die Kollagenasen der Clostridien noch nicht gezeigten Bindungsmodus beruht“, sagt Hartmann. „Diese Ergebnisse liefern den idealen Ausgangspunkt für die Entwicklung neuartiger Anti-Infektiva.“ In zukünftigen Arbeiten müssen die Wirkstoffe vor allem auf ihre Sicherheit für eine mögliche Anwendung im lebenden Organismus untersucht werden.

Originalpublikation:
Esther Schönauer, Andreas M. Kany, Jörg Haupenthal, Kristina Hüsecken, Isabel J. Hoppe, Katrin Voos, Christian Ducho, Hans Brandstetter, Rolf W. Hartmann: Discovery of a Potent Inhibitor Class with High Selectivity toward Clostridial Collagenases. Journal Am Chem Society, 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b06935

Die Pressemitteilung und Bildmaterial finden Sie auch auf unserer Webseite unter dem Link https://www.helmholtz-hzi.de/de/aktuelles/news/ansicht/article/complete/darmkeim...

Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung:
Am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen Wissenschaftler die Mechanismen von Infektionen und ihrer Abwehr. Was Bakterien oder Viren zu Krankheitserregern macht: Das zu verstehen soll den Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe liefern. http://www.helmholtz-hzi.de

Ihre Ansprechpartner:
Susanne Thiele, Pressesprecherin
susanne.thiele@helmholtz-hzi.de
Dr. Andreas Fischer, Wissenschaftsredakteur
andreas.fischer@helmholtz-hzi.de

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Presse und Kommunikation
Inhoffenstraße 7
D-38124 Braunschweig

Tel.: 0531 6181-1400; -1405

Susanne Thiele | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Optische Kontrolle von Herzfrequenz oder Insulinsekretion durch lichtschaltbaren Wirkstoff
17.07.2018 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

nachricht Künstliche neuronale Netze helfen, das Gehirn zu kartieren
17.07.2018 | Max-Planck-Institut für Neurobiologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Diamant – ein unverzichtbarer Werkstoff der Fusionstechnologie

Forscher am KIT entwickeln Fenstereinheiten mit Diamantscheiben für Fusionsreaktoren – Neue Scheibe mit Rekorddurchmesser von 180 Millimetern

Klimafreundliche und fast unbegrenzte Energie aus dem Fusionskraftwerk – für dieses Ziel kooperieren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler weltweit. Bislang...

Im Focus: Wiener Forscher finden vollkommen neues Konzept zur Messung von Quantenverschränkung

Quantenphysiker/innen der ÖAW entwickelten eine neuartige Methode für den Nachweis von hochdimensional verschränkten Quantensystemen. Diese ermöglicht mehr Effizienz, Sicherheit und eine weitaus geringere Fehleranfälligkeit gegenüber bisher gängigen Mess-Methoden, wie die Forscher/innen nun im Fachmagazin „Nature Physics“ berichten.

Die Vision einer vollständig abhörsicheren Übertragung von Information rückt dank der Verschränkung von Quantenteilchen immer mehr in Reichweite. Wird eine...

Im Focus: Was passiert, wenn wir das Atomgitter eines Magneten plötzlich aufheizen?

„Wir haben jetzt ein klares Bild davon, wie das heiße Atomgitter und die kalten magnetischen Spins eines ferrimagnetischen Nichtleiters miteinander ins Gleichgewicht gelangen“, sagt Ilie Radu, Wissenschaftler am Max-Born-Institut in Berlin. Das internationale Forscherteam fand heraus, dass eine Energieübertragung sehr schnell stattfindet und zu einem neuartigen Zustand der Materie führt, in dem die Spins zwar heiß sind, aber noch nicht ihr gesamtes magnetisches Moment verringert haben. Dieser „Spinüberdruck“ wird durch wesentlich langsamere Prozesse abgebaut, die eine Abgabe von Drehimpuls an das Gitter ermöglichen. Die Forschungsergebnisse sind jetzt in "Science Advances" erschienen.

Magnete faszinieren die Menschheit bereits seit mehreren tausend Jahren und sind im Zeitalter der digitalen Datenspeicherung von großer praktischer Bedeutung....

Im Focus: Erste Beweise für Quelle extragalaktischer Teilchen

Zum ersten Mal ist es gelungen, die kosmische Herkunft höchstenergetischer Neutrinos zu bestimmen. Eine Forschungsgruppe um IceCube-Wissenschaftlerin Elisa Resconi, Sprecherin des Sonderforschungsbereichs SFB1258 an der Technischen Universität München (TUM), liefert ein wichtiges Indiz in der Beweiskette, dass die vom Neutrino-Teleskop IceCube am Südpol detektierten Teilchen mit hoher Wahrscheinlichkeit von einer Galaxie in vier Milliarden Lichtjahren Entfernung stammen.

Um andere Ursprünge mit Gewissheit auszuschließen, untersuchte das Team um die Neutrino-Physikerin Elisa Resconi von der TU München und den Astronom und...

Im Focus: First evidence on the source of extragalactic particles

For the first time ever, scientists have determined the cosmic origin of highest-energy neutrinos. A research group led by IceCube scientist Elisa Resconi, spokesperson of the Collaborative Research Center SFB1258 at the Technical University of Munich (TUM), provides an important piece of evidence that the particles detected by the IceCube neutrino telescope at the South Pole originate from a galaxy four billion light-years away from Earth.

To rule out other origins with certainty, the team led by neutrino physicist Elisa Resconi from the Technical University of Munich and multi-wavelength...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Wie geht es unserer Ostsee? Ein aktueller Zustandsbericht

17.07.2018 | Veranstaltungen

Interdisziplinäre Konferenz: Diabetesforscher und Bioingenieure diskutieren Forschungskonzepte

13.07.2018 | Veranstaltungen

Conference on Laser Polishing – LaP: Feintuning für Oberflächen

12.07.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Optische Kontrolle von Herzfrequenz oder Insulinsekretion durch lichtschaltbaren Wirkstoff

17.07.2018 | Biowissenschaften Chemie

Umweltressourcen nachhaltig nutzen

17.07.2018 | Ökologie Umwelt- Naturschutz

Textilien 4.0: Smarte Kleidung und Wearables als Innovation

17.07.2018 | Innovative Produkte

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics