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Erhöhter Proteinumsatz trägt zur Entstehung von Lungenfibrose bei

27.07.2015

Wissenschaftler des Comprehensive Pneumology Centers (CPC) am Helmholtz Zentrum München haben einen neuen Mechanismus aufgedeckt, der zur Entstehung von idiopathischer Lungenfibrose (IPF) beiträgt. Sie konnten zeigen, dass die pathologische Gewebeveränderung begleitet wird von einem gesteigerten Proteinumsatz durch die zentrale Proteinabbau-Maschinerie der Zelle - das Proteasom. Ihre Studie erschien jetzt im ‚American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine‘.

Die idiopathische Lungenfibrose ist eine sehr aggressive Form der Lungenfibrose, die eine besonders schlechte Prognose hat. Bei dieser tödlichen Erkrankung, für die es bisher keine kausalen Therapien gibt, kommt es zu einer massiven Anreicherung von Binde- und Narbengewebe in der Lunge, was zum zunehmenden Verlust der Lungenfunktion führt. Das Bindegewebe wird insbesondere von sogenannten Myofibroblasten produziert.


PD Dr. Silke Meiners und Nora Semren, Quelle: HMGU

Die Arbeitsgruppe um Privatdozentin Dr. Silke Meiners vom Institut für Lungenbiologie und CPC konnte erstmals zeigen, dass die Aktivierung dieser Myofibroblasten von einem erhöhten Proteinumsatz durch das 26S Proteasom* abhängt.

Hemmung des Proteasoms als möglicher Therapieansatz

In der jetzt erschienenen Studie konnten die Helmholtz-Wissenschaftler eine Aktivierung des 26S Proteasoms sowohl bei der Umwandlung normaler Fibroblasten in Myofibroblasten in vitro wie auch in vivo in zwei unterschiedlichen experimentellen Modellen der Lungenfibrose zeigen. Auch in fibrotischem Lungengewebe von IPF-Patienten war ein erhöhter Proteinumsatz nachweisbar.

„Zudem konnten wir umgekehrt zeigen, dass eine gezielte Hemmung des 26S Proteasoms die Differenzierung von primären menschlichen Fibroblasten der Lunge in Myofibroblasten verhindert, was die essentielle Rolle der Aktivierung des proteasomalen Proteinabbaus für diesen pathologischen Prozess bestätigt“, so Silke Meiners.

„Das Verständnis der Mechanismen, die zur einer Erkrankungen wie der IPF führen, trägt dazu bei dass wir innovative Ansatzpunkte erkennen, die einen therapeutischen Eingriff erlauben“, so Prof. Dr. Oliver Eickelberg, Direktor des Instituts für Lungenbiologie und wissenschaftlicher Leiter des CPC. In weiteren Studien wollen die Helmholtz-Wissenschaftler nun den therapeutischen Einsatz von Substanzen testen, die gezielt das 26S Proteasom hemmen, aber andere Proteasomenkomplexe in der Zelle nicht beeinflussen**.

Zudem spekulieren die Lungenforscher, dass eine Aktivierung des 26S Proteasoms generell bei fibrotischen Erkrankungen, wie beispielsweise des Herzens und der Niere, auftreten könnte, da auch hier die Aktivierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten der krankhaften fibrotischen Gewebsveränderung zu Grunde liegt.

Weitere Informationen

Hintergrund
* Das 26S Proteasom ist eine Art molekularer Schredder, der alte oder fehlerhafte Proteine der Zelle in ihre recyclebaren Einzelteile zerlegt. Es besteht aus einem katalytischen Kern, dem 20S Proteasom, und ein oder zwei 19S Regulatoren, die an die beiden Enden des 20S Komplexes binden und spezifisch den Abbau von Ubiquitin-markierten Proteinen vermitteln. Es wird angenommen, dass ein Großteil der Proteine in der Zelle über diesen Weg abgebaut werden.

**Wie in der Studie mit Hilfe von siRNA, die gegen eine spezifische, essentielle Untereinheit des 19S Regulators gerichtet war, gezeigt, unterdrückte die zielgerichtete Hemmung des 26S Proteasoms erfolgreich eine Differenzierung von Fibroblasten in pathologische Myofibroblasten. Dieser Ansatz ist deutlich spezifischer als der Einsatz katalytischer Proteasominhibitoren, die völlig ungerichtet alle aktiven Proteasomen, also 26S und 20S Proteasomkomplexe, hemmen.

Der Einsatz von Proteasominhibitoren ist wegen ihrer toxischen Nebenwirkungen jenseits maligner Tumorerkrankungen umstritten. Die spezifische Hemmung des 26S Proteasoms stellt hier einen neuartigen und weitaus spezifischeren Ansatz dar, mit dem ungewollte Nebeneffekte vermindert werden könnten, da bevorzugt die Zellen angegriffen werden, die eine Aktivierung des Systems zeigen.

In weiteren Studien wollen die Wissenschaftler den therapeutischen Einsatz von Substanzen testen, die spezifisch mit der 26S Proteasomaktivität interferieren. Es handelt sich hierbei um Moleküle, die die Assemblierung des hochmolekularen 26S Proteasoms aus dem 20S Komplex und den 19S Regulatoren unterbinden. Weitergehend ist ein compound screening nach neuen Substanzen geplant, die eine spezifische 26S Proteasomhemmung bewirken.

Original-Publikation:
Semren, N. et al. (2015). Regulation of 26S proteasome activity in pulmonary fibrosis, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, DOI: 10.1164/rccm.201412-2270OC

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören

Das Institut für Lungenbiologie (iLBD) gehört dem Comprehensive Pneumoloy Center (CPC) an, einem Zusammenschluss des Helmholtz Zentrums München mit dem Universitätsklinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München und den Asklepios Fachkliniken München-Gauting. Das CPC verfolgt einen translationalen Forschungsansatz um neue präventive, diagnostische und therapeutische Strategien für chronische Lungenerkrankungen zu entwickeln. Das iLBD führt mit der Untersuchung der Pathomechanismen von Lungenerkrankungen mit zellulären, molekularen und immunologischen Methoden den Schwerpunkt der experimentellen Pneumologie an. Das CPC ist einer von fünf Standort des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL).

Ansprechpartner für die Medien:
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Fachlicher Ansprechpartner:
PD Dr. Silke Meiners, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institut für Lungenbiologie, Ingolstädter Landstr. 1, 85764 Neuherberg - Tel. +49 89 3187 4673 - E-Mail: silke.meiners@helmholtz-muenchen.de

Weitere Informationen:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26207697 - Link zur Fachpublikation
http://www.helmholtz-muenchen.de/aktuelles/pressemitteilungen/2015/index.html - Pressemitteilungen Helmholtz Zentrum München
http://www.helmholtz-muenchen.de/ilbd/index.html - Webseite CPC

Kommunikation | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt

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