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Eine neue Strategie für die Synthese komplexer Naturstoffe

09.10.2019

Chemiker der Universität Basel haben erfolgreich zwei komplexe Naturstoffe aus der Klasse der sogenannten Dithioketopiperazine (DTPs) hergestellt. Ihre kurze Syntheseroute basiert im Schlüsselschritt auf der Methode der «C-H-Aktivierung». Auf diesem Weg konnten die beiden Naturstoffe Epicoccin G und Rostratin A in hohen Ausbeuten erzeugt werden, wie die Forschenden in der Fachzeitschrift «Journal of the American Chemical Society» berichten.

Bestimmte Mikroorganismen wie Pilze sind reiche Quellen von Sekundärmetaboliten, die ein grosses Potenzial für medizinische Anwendungen besitzen. Von besonderem Interesse sind hierbei die Dithioketopiperazine (DTPs), die eine Vielzahl biologischer Aktivitäten aufweisen und als Wirkstoffe gegen Malaria oder Krebs eingesetzt werden könnten.


Struktur von Rostratin A (Vordergrund) und der Pilz Exserohilum rostratum, aus dem die Verbindung isoliert wurde (Hintergrund).

Universität Basel, Olivier Baudoin mit Erlaubnis von G. Roberts

Trotz intensiver Bemühungen sind bislang jedoch nur relativ wenige Totalsynthesen von Molekülen dieser Art bekannt, sodass es schwierig bleibt, ausreichende Mengen dieser Verbindungen für weitergehende Untersuchungen zu gewinnen.

Professor Dr. Olivier Baudoin und Erstautor Pierre Thesmar vom Departement Chemie
der Universität Basel ist es nun gelungen, eine effiziente und skalierbare Syntheseroute für beide komplexen Naturstoffe zu entwickeln.

C-H-Aktivierung als neue Synthesestrategie

Bei der neuen Strategie zum Aufbau des Ringsystems der Zielverbindungen kam unter anderem die Methode der «C-H-Aktivierung» zur Anwendung, welche sich in den letzten Jahren als wertvolles Synthesewerkzeug etabliert hat.

Im Schlüsselschritt werden durch eine zweifache Reaktion, bei denen jeweils eine Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindung (C-H) aufgebrochen und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung (C-C) neu geknüpft wird, zwei Ringe simultan gebildet. Dieser Syntheseweg ermöglicht einen effizienten Zugang zu einem gemeinsamen Zwischenprodukt im Multigramm-Massstab, ausgehend von kostengünstigen und kommerziell verfügbaren Ausgangsstoffen.

In sieben weiteren Schritten wurde dieses Intermediat dann zum DTP-Naturstoff Epicoccin G umgesetzt. Im Vergleich zur einzigen anderen bislang veröffentlichten Synthese brauchten die Basler Forschenden nur 14 statt 17 einzelne Schritte bei einer Gesamtausbeute von 19,6% statt 1,5%.

Die nächste Herausforderung: Rostratin A

Nach der erfolgreichen Synthese von Epicoccin G wagte sich das Basler Forscherteam an die erstmalige Synthese von Rostratin A. Dieser verwandte DTP-Naturstoff besitzt einige herausfordernde Strukturelemente, für die die Endphase der Synthese grundsätzlich angepasst werden musste.

Nach umfangreichen Vorversuchen und der Optimierung eines jeden einzelnen Syntheseschritts konnte Rostratin A in der aussergewöhnlichen Menge von mehr als 500 Milligramm hergestellt werden. Diese Totalsynthese gelang in 17 Syntheseschritten und in sehr hoher Gesamtausbeute von 12,7%.

Die neue Synthesestrategie offenbart das grosse Potenzial, welches die C-H-Aktivierung für die effiziente Totalsynthese von komplexen Naturstoffen aufweist. In einem nächsten Schritt möchten die Forschenden weitere Naturstoffe und deren Analoga aus der Klasse der DTPs herstellen, um weitergehende Studien zur Untersuchung ihres medizinischen Potenzials durchführen zu können.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. Olivier Baudoin, Universität Basel, Departement Chemie, Telefon +41 61 207 11 98, E-Mail: olivier.baudoin@unibas.ch

Originalpublikation:

Pierre Thesmar, Olivier Baudoin
Efficient and divergent total synthesis of (–)-epicoccin G and (–)-rostratin A enabled by double C(sp3)–H activation
Journal of the American Chemical Society (2019), doi: 10.1021/jacs.9b09359

Weitere Informationen:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b09359

Iris Mickein | Universität Basel
Weitere Informationen:
http://www.unibas.ch

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