Darmkrebs: Rückfallrisiko lässt sich über die Konzentration der Chemokine bestimmen

Chemokine, Botenstoffe des Immunsystems, spielen dabei eine entscheidende Rolle. Patienten, die eine erhöhten Produktion dieses Signalstoffs zeigen, scheinen im Kampf gegen den Krebs besser gewappnet zu sein.

Dickdarmkrebs ist die dritthäufigste Tumorerkrankung und die zweithäufigste Ursache der Krebssterblichkeit in der westlichen Welt. Wenn Darmkrebs in einem frühen Stadium entdeckt wird, kann die Erkrankung jedoch meist ohne Chemotherapie durch einen chirurgischen Eingriff erfolgreich behandelt werden.

Allerdings kehrt die Krankheit in zehn bis 40 Prozent der Fälle zurück, meist in Form von Absiedlungen (Metastasen) in der Leber. Fast jeder zweite Patient, der einen solchen Rückfall erleidet, stirbt innerhalb der nächsten fünf Jahre. Die Früherkennung dieser Risikogruppe wäre daher von entscheidender therapeutischer Bedeutung.

Neue Studien belegen, dass das Immunsystem – insbesondere die T-Lymphozyten – eine zentrale Rolle für den Krankheitsverlauf spielt. Art, genaue Lokalisierung und Anzahl dieser Abwehrzellen im Tumor erwies sich als entscheidender Parameter für das Überleben. Angelockt und aktiviert werden die Immunzellen durch spezialisierte Botenstoffe – den Chemokinen. Sie übermitteln Signale zwischen verschiedenen Immunzellen. Die rekrutierten T-Lymphozyten greifen den Tumor daraufhin gezielt an. Außerdem beeinflussen die Botenstoffe die Versorgung des Tumors mit Blutgefäßen, was für das Tumorwachstum von großer Bedeutung ist.

Die Forschergruppe „Molekulare Tumorbiologie“ um PD Dr. Klaus-Peter Janssen hat die Rolle der Chemokine nun genauer unter die Lupe genommen und ist der Frage nachgegangen, ob und inwiefern diese Botenstoffe Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die Ausprägung der Botenstoffe tatsächlich einen Hinweis auf das Rückfallrisiko eines Patienten gibt. „Eventuell könnten Chemokine sogar das Fortschreiten der Erkrankung und die Entstehung von Tochtergeschwulsten (Metastasen) verhindern“, vermutet Janssen.

Bei Untersuchungen an Dickdarmtumoren hatten die Forscher auffällige Veränderungen von sogenannten Interferon-regulierten CXC-Chemokinen gefunden. Die Konzentration dieser Botenstoffe stand in engem Zusammenhang mit der Überlebenschance von Patienten, denen der Krebs operativ entfernt worden war: Eine hohe Konzentration der Chemokine im Tumor zeigte hochspezifisch einen günstigen Krankheitsverlauf an.

In einem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt erbrachte das Team um Dr. Janssen schließlich den Nachweis, dass eine erhöhte Produktion der Chemokine tatsächlich zu einer Hemmung des Tumorwachstums führt. Das Forscherteam untersuchte dabei die Mechanismen, die diese Hemmung vermitteln. Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe zeigen, dass bei Patienten, die eine hohe Konzentration der Chemokine im Tumor aufweisen, auch tatsächlich deutlich mehr Immunzellen in den Darmtumoren nachweisbar waren. Die Gruppe der Patienten, die eine hohe Zahl spezialisierter T-Lymphozyten im Tumor aufwies, hatte deutlich bessere Heilungschancen und einen günstigen Krankheitsverlauf. „Die erhöhte Chemokin-Produktion scheint einen Einstrom von Immunzellen in das entartete Gewebe zu bewirken, die die Tumorzellen direkt abtöten. Außerdem könnte die durch die Chemokine verursachte geringe Versorgung des Tumors mit Blutgefäßen die Krebszellen aushungern“, erläutert Janssen.

Die Münchner Arbeitsgruppe überprüfte ihre Ergebnisse in einem neuartigen Mausmodell bei dem in Darmtumoren die Chemokin-Produktion gezielt an- oder ausgeschaltet werden kann. Die Forscher konnten bestätigen, dass das „Anschalten“ der Chemokine die Tumorentstehung tatsächlich unterdrückt und dass diese Wirkung eindeutig durch Immunzellen vermittelt wird. „Auch wenn sich die Ergebnisse aus den Labortieren nicht direkt in die Klinik übertragen lassen, könnten die Erkenntnisse doch langfristig eine neue vielversprechende Therapieoption bei Dickdarmkrebs eröffnen“, resümiert Janssen den Forschungserfolg seines Teams.

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt mit rund 170.000 Euro gefördert. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Kontakt (Projektleitung):
PD Dr. rer. nat. Klaus-Peter Janssen
Leiter der Klinischen Forschergruppe „Molekulare Tumorbiologie“
Chirurgische Klinik des Klinikums rechts der Isar der TU München
Tel: +49 (0)89-4140-2066
Email: klaus-peter.janssen@lrz.tum.de
Web: http://www.darmzentrum-muenchen.com/forschungsgruppen
Aus dem Projekt sind unter anderem folgende wissenschaftliche Publikationen hervorgegangen:

ORIGINALARBEITEN:

Gaertner, FC, F Rohde, J Mueller, B Blechert, KP Janssen, and M Essler. Endogenous Expression of the Sodium Iodine Symporter mediates Uptake of Iodide in Murine Models of Colorectal Carcinoma. Int J Cancer (2009) 125:2783-91.

Mueller, JM, FC Gaertner, B Blechert, KP Janssen, and M Essler. Targeting of tumor blood vessels: a phage displayed tumor-homing peptide specifically binds to MMP2-processed collagen IV and blocks angiogenesis in vivo. Mol. Cancer Res. (2009) 7:1078-85.

Vallon, M, F Rohde, KP Janssen, and M Essler. Tumor endothelial marker 5 expression in endothelial cells during capillary morphogenesis is induced by the small GTPase Rac and mediates contact inhibition of cell proliferation modulated by Rho GTPases and mediates contact inhibition of cell proliferation. Exp Cell Res (2010) 316:412-421

Vallon, M, P Aubele, KP Janssen, and M Essler. Thrombin-induced shedding of tumor endothelial marker 5 and exposure of its RGD motif are regulated by cell surface protein disulfide isomerase. Biochem. J. (2011) Epub: Oct 20.

Doll, D, L Keller, M Maak, AL Boulesteix, JR Siewert, B Holzmann, and KP Janssen. Differential expression of the chemokines GRO-2, GRO-3 and Interleukin-8 in colon cancer, and their impact on metastatic disease and survival. Int. J. Col. Dis. (2010) 25: 573-581

ÜBERSICHTSARTIKEL

Nitsche U, Maak M, Schuster T, Kuenzli B, Langer R, Slotta-Huspenina J, Janssen KP, Friess H, Rosenberg R. Prediction of Prognosis Is Not Improved by the Seventh and Latest Edition of the TNM Classification for Colorectal Cancer in a Single-Center Collective. Ann Surg. (2011) 254: 793-801.

Shibayama M, M Maak, U Nitsche, K Gotoh, R Rosenberg, and KP Janssen. Prediction of Metastasis and Recurrence in Colorectal Cancer Based on Gene Expression Analysis: Ready for the Clinic? Cancers (2011) 3, 2858-2869