Bremse für das Tumorwachstum

Ohne das Enzym ACSS2 wären Krebszellen kaum in der Lage, sich so rasant zu teilen und zu vermehren, wie sie dies bisweilen tun. Dieses Enzym ermöglicht es ihnen, Acetat, also Essigsäureester, anstelle von Glukose (Traubenzucker) für die Bildung von Fettstoffen zu verwenden und so beispielsweise neue Zellwände aufzubauen. Fehlt das Enzym, sterben die Krebszellen unter bestimmten Bedingungen ab.

Über diese Entdeckung berichtet ein internationales Team von Wissenschaftlern aktuell in der Fachzeitschrift Cancer Cell. Nach Aussage der Wissenschaftler bietet sich diese Entdeckung möglicherweise als Ansatz für eine neue Therapie an, mit der der Tumor quasi „ausgehungert“ wird.

An der Arbeit beteiligt ist die Würzburger Professorin Almut Schulze. Sie forscht seit einem Jahr am Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie am Biozentrum der Uni Würzburg; zuvor war sie 16 Jahre lang an einem Krebsforschungsinstitut in London tätig, am „Cancer Research UK London Research Institute“.

Wirkungsvolle Strategien gegen den Nahrungsmangel

Im Gegensatz zu normalen Zellen im Gewebe vermehren sich Krebszellen sehr schnell. Dazu brauchen sie ausreichend Nahrung, um neue Zellbausteine aufzubauen und Energie zu gewinnen. Ein wichtiger Nährstoff für Krebszellen ist dabei Glukose, die der Organismus durch den Abbau von Nahrung gewinnt und über die Blutbahn im Körper verteilt.

Allerdings wachsen Tumoren oft so schnell, dass sie nicht ausreichend mit Blutgefäßen versorgt werden. Dann fehlt es ihnen an Nährstoffen und Sauerstoff, was das Wachstum spürbar bremst. Krebszellen haben allerdings Strategien entwickelt, die es ihnen ermöglichen, auch unter diesen Bedingungen weiter zu wachsen. Forscher versuchen, diese Veränderungen im Stoffwechsel von Krebszellen zu identifizieren, um damit neue Ansätze für die Krebstherapie zu finden.

Auffällige Enzyme im Visier

In der Studie, die gerade im Journal Cancer Cell publiziert wurde, haben sich Forscher aus verschiedenen Arbeitsrichtungen zusammengeschlossen, um dieses Problem von vielen Seiten anzupacken. „Wir haben zunächst die Stoffwechselprozesse in Krebszellen am Computer simuliert und anschließend analysiert“, berichtet Almut Schulze. Dabei galt das Augenmerk der Wissenschaftler vor allem Enzymen, die besonders wichtige Reaktionen steuern. Tatsächlich entdeckten sie eine Vielzahl von Enzymen, die für die Bildung von Lipiden notwendig sind.

In einem nächsten Schritt schalteten sie mit Hilfe der Gentechnik gezielt einzelne Enzyme in Zellen aus Brustkrebs und Prostatakarzinomen ab und untersuchten die Folgen auf das Wachstum der Zellen. Um die Bedingungen im Tumor zu simulieren, wurden die Zellen dabei in einem speziellen Inkubator gehalten, in dem die Sauerstoffkonzentration reguliert werden kann. Die spannende Frage hier: Welches Enzym muss abgeschaltet werden, damit Krebszellen in einer sauerstoffarmen Umgebung absterben?

„Das Enzym, das dabei den stärksten Effekt hatte, war ACSS2“, schildert Almut Schulze das Ergebnis. ACSS2 ermöglicht es den Krebszellen, auf Acetat umzusteigen, wenn es ihnen an Glukose mangelt, und so weiterhin Lipide zu produzieren. Acetat kommt in geringen Mengen im Blut und in Geweben vor und kann unter bestimmten Bedingungen von Tumorzellen aufgenommen und verarbeitet werden. Wie die Untersuchungen der Wissenschaftler zeigen, nehmen Krebszellen verstärkt Acetat auf und setzen es zur Produktion von Lipiden ein, wenn ihnen Sauerstoff fehlt.

Erfolgreiche Wachstumsbremse im Experiment

„Wenn nun das Enzym ACSS2 ausgeschaltet wurde, konnten die Zellen nicht mehr ausreichende Zellbausteine bilden. Dadurch konnten sich die Zellen nicht mehr so schnell vermehren, und das Wachstum von Tumoren in Versuchstieren konnte aufgehalten werden“, schildert Schulze die Ergebnisse. Um zu zeigen, dass ACSS2 auch in menschlichen Tumoren eine wichtige Rolle spielt, haben die Forscher auch Gewebe von Brustkrebspatienten untersucht. Dabei fanden sie, dass weit fortgeschrittene und aggressive Tumoren, in denen sich oft Regionen mit Sauerstoffmangel finden, große Mengen dieses Enzyms bilden. „Wenn es nun gelingt, einen Wirkstoff zu entwickeln, der die Funktion von ACSS2 blockiert, könnte dieser für die Behandlung solcher Tumoren eingesetzt werden“, hofft die Wissenschaftlerin.

Experten aus vielen Regionen und Fachgebieten

Molekularbiologe, Biochemiker und pharmazeutische Chemiker, jeder ein Experte in seinem Forschungsgebiet, aus London, Cambrigde, Oxford, Glasgow und Würzburg waren an der Studie beteiligt; unterstützt wurden sie von Mitarbeitern eines großen Pharmaunternehmens. Die Arbeitsgruppe von Almut Schulze beschäftigt sich schon seit vielen Jahren mit der Rolle der Lipidsynthese in der Krebsentstehung. Ihr Beitrag zu dieser Studie bestand vor allem in der Identifikation von ACSS2 als wichtigem Enzym für das Wachstum von Krebszellen und die Untersuchung von Tumorgeweben. In Zukunft wollen Schulze und ihre Mitarbeiter untersuchen, welche weiteren Rollen ACSS2 für Tumorzellen spielen könnte.

Acetyl-CoA Synthetase 2 Promotes Acetate Utilization and Maintains Cancer Cell Growth under Metabolic Stress. Zachary T. Schug, Barrie Peck, Dylan T. Jones, Qifeng Zhang, Shaun Grosskurth, Israt S. Alam, Louise M. Goodwin, Elizabeth Smethurst, Susan Mason, Karen Blyth, Lynn McGarry, Daniel James, Emma Shanks, Gabriela Kalna, Rebecca E. Saunders, Ming Jiang, Michael Howell, Francois Lassailly, May Zaw Thin, Bradley Spencer-Dene, Gordon Stamp, Niels J.F. van den Broek, Gillian Mackay, Vinay Bulusu, Jurre J. Kamphorst, Saverio Tardito, David Strachan, Adrian L. Harris, Eric O. Aboagye, Susan E. Critchlow, Michael J.O. Wakelam, Almut Schulze, and Eyal Gottlieb.

Kontakt

Prof. Dr. Almut Schulze, T: (0931) 31-83290, almut.schulze@uni-wuerzburg.de

http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2014.12.002 Zur Originalpublikation
http://www.pch2.biozentrum.uni-wuerzburg.de/research_groups/ag_schulze/ Zur Homepage von Almut Schulze