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Biochemiker gehen „back to the roots”: Urtümliche Proteine helfen, die Kommunikation von Enzymen zu verstehen

09.01.2020

Um den experimentellen Aufwand für eine grundlegende Untersuchung des allosterischen Effekts des Enzyms Tryptophansynthase reduzieren zu können, hat ein Regensburger Forscherteam einen interdisziplinären Ansatz entwickelt: Das neue Verfahren nutzt dazu das Wissen um Enzyme, die vor mehreren Milliarden Jahren existierten und sozusagen die Vorgängermodelle heutiger Enzyme sind. Die Ergebnisse wurden Ende Dezember 2019 in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ veröffentlicht

Enzyme sind Proteine, die als Biokatalysatoren die meisten in Zellen ablaufenden biochemischen Reaktionen überhaupt erst möglich machen. Ein höchst effizientes Enzym ist die Tryptophansynthase, die am Ende des Stoffwechselweges steht, mit dem von Mikroorganismen die für den Menschen essentielle Aminosäure Tryptophan produziert wird.


Schaubild zum Enzym Tryptophansynthase

Universität Regensburg, Dr. Kristina Straub

Gegenwärtig tappt die Biochemie noch etwas im Dunkeln, was das Verständnis der Tryptophansynthase vor allem in Bezug auf den mit ihr verbundenen allosterischen Effekt angeht.

Eine Untersuchung der Grundlagen dieses Effekts mithilfe biochemischer oder biophysikalischer Experimente wäre sehr aufwändig – nicht zuletzt deshalb, weil Forscher hierfür eine kaum handhabbare Menge von künstlich erzeugten Proteinvarianten herstellen und vermessen müssten.

Um den experimentellen Aufwand reduzieren zu können, hat ein Forscherteam an der Universität Regensburg um den Biochemiker Prof. Dr. Reinhard Sterner und den Bioinformatiker Prof. Dr. Rainer Merkl einen interdisziplinären Ansatz entwickelt, mit dem die Anzahl zu untersuchender Varianten drastisch reduziert werden kann.

Die Ergebnisse wurden Ende Dezember 2019 in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ veröffentlicht.

Das faszinierende daran ist, dass sich dieses Verfahren das Wissen um Enzyme zu Nutze macht, die vor mehreren Milliarden Jahren existierten und sozusagen die Vorgängermodelle heutiger Enzyme sind.

Die Bioinformatik rekonstruiert dabei Proteine, die den wahrscheinlichsten Aufbau des zu untersuchenden Enzyms in mittlerweile ausgestorbenen Vorfahren der aktuell in der Natur vorkommenden Mikroorganismen darstellen (im Schaubild Knoten eines Stammbaumes).

Im extremen Fall werden diese Enzyme dem Paläoarchaikum zugeordnet, also dem wenigstens 3.8 Milliarden Jahre zurückliegenden Zeitalter, in der erste Lebensformen entstanden.

Kommen wir zurück zum Beispiel des Enzyms Tryptophansynthase: Es besteht aus den beiden Proteinen TrpA und TrpB (im Schaubild orange bzw. türkis eingefärbt). Diese beschleunigen zwei aufeinander abgestimmte Teilreaktionen.

Perfektioniert wird deren Zusammenspiel, weil sich die beiden Proteine wechselseitig aktivieren und so für eine Synchronisation der beiden Teilreaktionen gesorgt wird. Diese wechselseitige Aktivierung von TrpA und TrpB über eine weite Entfernung hinweg wird als der bereits erwähnte allosterische Effekt bezeichnet.

Im Fall des rekonstruierten Vorgängermodells des Enzyms Tryptophansynthase fanden die Forscherinnen und Forscher heraus, dass das „urtümliche“ TrpB-Proteins weniger perfekt an die Interaktion mit TrpA angepasst war als das „moderne“ TrpB: das Vorgängermodell von TrpB wurde durch TrpA noch nicht aktiviert, sondern vielmehr gehemmt.

Nach einem zielgerichteten Vergleich von urtümlichen und modernen TrpB-Enzymen identifizierte das Forscherteam sehr schnell Proteinvarianten, deren experimentelle Untersuchung Einblicke in die mechanistischen Grundlagen der allosterischen Aktivierung von TrpB durch TrpA erlaubte. Es waren nur an vier TrpB-Positionen Mutationen nötig, um die Hemmung (↓) in eine Aktivierung zu verwandeln (↑).

Das Team um Professor Sterner und Professor Merkl hat anhand der Tryptophansynthase beispielhaft gezeigt, dass die Rekonstruktion von Enzymen ganz generell den experimentellen Aufwand für das Studium von Proteineigenschaften drastisch reduzieren kann: Auf Grundlage der Vorgängerproteine lässt sich wesentlich leichter als aus modernen Proteinen ableiten, welche Varianten vielversprechend für eine weitere experimentelle Untersuchung sind.

Wissenschaftliche Ansprechpartner:

Prof. Dr. Reinhard Sterner
Universität Regensburg
Lehrstuhl für Biochemie II
Telefon 0941 943-3015
E-Mail reinhard.sterner@biologie.uni-regensburg.de

Originalpublikation:

Michael Schupfner, Kristina Straub, Florian Busch, Rainer Merkl, Reinhard Sterner,
“Analysis of allosteric communication in a multienzyme complex by ancestral sequence reconstruction”, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) (2019).
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1912132117

Christina Glaser | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.uni-regensburg.de/

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