Meilensteine auf dem Weg zur gläsernen Zelle

Das gilt auch für die Simulation lebender Systeme. Biologen, Informatiker und Mathematiker, Ingenieure und Systemwissenschaftler sind so auf dem Weg zur gläsernen Zelle. „Neben grundsätzlichen Erkenntnissen über die Stoffwechselregulation wollen wir insbesondere unsere fermentativen Herstellungsprozesse verbessern und die Ausbeuten an Aminosäuren erhöhen“, setzt Dr. Ralf Kelle Ziele. Der Wissenschaftler ist im Geschäftsbereich Feed Additives der Degussa AG für die biotechnologische Forschung zuständig

Unter Federführung des Chemieunternehmens wurde das umfangreiche Verbundprojekt zur Systembiologie von Mikroorganismen Ende 2005 gestartet. Im Mittelpunkt des vom BMBF geförderten Vorhabens steht das Corynebacterium glutamicum, das Degussa bereits zur Produktion von Aminosäuren für die Tierernährung sowie für Food- und Pharmaanwendungen einsetzt. Beteiligt an diesem Vorhaben mit dem Titel „Systemorientierte Analyse des Zentralstoffwechsels mikrobieller Aminosäureproduzenten“ (SysMAP) sind insbesondere das Forschungszentrum Jülich, die Universität Bielefeld und die Firma Genedata (Basel, Martinsried) sowie fünf weitere deutsche Universitäten. Benötigt werden Mittel von mehr als 5 Mio. € über 3 Jahre, von denen Degussa 60 % trägt.

SysMAP ist ein wegweisendes Projekt, das Deutschland in eine Spitzenposition bei der industriellen Anwendung der zukunftsträchtigen Systembiologie bringen soll. Dieser noch junge Zweig der Life Sciences beschäftigt sich mit der Dynamik biologischer Systeme und zielt mit einer ganzheitlichen Sichtweise darauf ab, realitätsnahe Modelle von physiologischen Vorgängen in Zellen, Zellverbänden und ganzen Organismen zu entwickeln. In diesem Sinne ist er eine Antwort auf die Frage, wie das explodierende genombasierte Wissen genutzt werden kann, um Zellen und Organismen quantitativ zu verstehen und zu beschreiben. Dafür unerlässlich ist eine intensive Zusammenarbeit zwischen den Disziplinen Biologie, Informatik und Mathematik sowie System- und Ingenieurswissenschaften.

Ähnlich wie bei der Wettervorhersage, die dank der enormen Leistungssteigerung bei Computern immer bessere Prognosen ermöglicht, könnte sich ein alter Forschertraum erfüllen: die Simulation ganzer lebender Systeme oder, knapp gesagt, die gläserne Zelle. „Die Systembiologie ist die entscheidende Methodik für die nächsten Jahrzehnte“, betont auch Prof. Alfred Pühler vom Institut für Genomforschung der Uni Bielefeld. Zum anderen ist das Corynebacterium ein guter alter Bekannter, der zu den bewährten Arbeitspferden bei der industriellen Herstellung von Aminosäuren z.B. als Futtermitteladditiv zählt.

Im Mittelpunkt von SysMAP steht die Regulation des Citrat-Zyklus, da dieser zentrale Aufgaben in der Energieversorgung und in der Bereitstellung von Bausteinen für vielfältigste biotechnologische Produkte übernimmt. Das Verbundprojekt will die Vorgänge im Citrat-Zyklus umfassend auf allen Kommunikationsebenen der Zelle aufklären. „Dieser Zyklus ist die entscheidende Stoffwechseldrehscheibe, von der alle >Züge

Mittelfristig soll das Projekt einen zusätzlichen Know-how-Vorsprung beim Einsatz des Bodenbakteriums in der industriellen Anwendung ermöglichen – eine Strategie, die angesichts der globalen Herausforderung sinnvoll und notwendig ist. „Die Vorteile asiatischer Wettbewerber bei den Fixkosten können nur durch einen technologischen Vorsprung kompensiert werden, der sich insbesondere in niedrigerem Energie- und Rohstoffverbrauch niederschlägt“, prognostiziert Kelle.

Modellrechnungen für Lysin, Threonin und andere Aminosäuren zeigen, dass trotz der umfassenden Forschungsarbeiten in den vergangenen Jahrzehnten die Produktausbeuten bezogen auf die eingesetzten Rohstoffe in der industriellen Praxis – derzeit etwa 40 bis 50 % – noch weit hinter den theoretisch möglichen Werten zurückbleiben; letztere liegen je nach Produkt teilweise über 70 %. Der Grund dafür sind die anspruchsvollen Bedingungen für den Erzeugerorganismus in einem industriellen Produktionssystem und das bisher weitgehend nur qualitative Verständnis der Wechselwirkung, die sich zwischen intrazellulärer Regulation und den extrazellulären Bedingungen im Produktionsfermenter einstellt.

„Degussa hat ein Produktionsvolumen von über 100.000 t Aminosäuren pro Jahr, da ist eine Ausbeutesteigerung von wenigen Prozent schon sehr viel“, betont Kelle. Zu Einsparungen bei der Kohlenstoffquelle addieren sich verringerte Aufwendungen für Abwasser, Abfall und Energie sowie eine vereinfachte Verfahrensführung und geringere Produktverluste in der Aufarbeitung der Fermentationsbrühe. Dieser Vorsprung könnte den weiteren ökonomischen Erfolg gerade im Wettbewerb mit den schnell wachsenden Konkurrenten aus Fernost garantieren.

Weitere, langfristigere Zielsetzungen des Projekts liegen darin, durch das tiefere Verständnis der Zellvorgänge flexibel auf Veränderungen der Rohstoff- und Energiemärkte reagieren zu können und die Entwicklungszeiten für neue Produkte signifikant zu verkürzen. Zudem ließen sich identische Bakterienstämme als Plattform entwickeln, die sich nach wenigen definierten Veränderungen für die Herstellung von Verbindungen eignen, die in sehr unterschiedlichen Mengen benötigt werden. Das gilt einerseits zum Beispiel für hoch spezialisierte Arzneimittelbausteine, andererseits für Futtermittelzusätze im Tonnenmaßstab. Ein derartiger Spagat wird nur durch den systembiologischen Ansatz gelingen.