Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Molekularer Nahkampf - Wie Antibiotika die Proteinfabrik in Bakterienzellen blockieren

25.10.2001


Max-Planck-Wissenschaftler entschlüsseln Wechselwirkung zwischen Antibiotika und bakteriellen Ribosomen und weisen neue Wege für die Antibiotika-Entwicklung


Dass bestimmte Antibiotika die Protein-Biosynthese in bakteriellen Ribosomen blockieren, war schon seit längerem bekannt - nicht aber der genaue Mechanismus. Wissenschaftlern der Arbeitsgruppe für Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft in Hamburg (Leitung: Prof. A.Yonath) und der Ribosomen-Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin (Leitung: Dr. F. Franceschi) ist es gelungen, die Antibiotika-Wirkung bis in ihre atomaren Details aufzuklären (nature, 25 Oktober 2001). Sie konnten die Struktur der 50S Ribosomen-Untereinheit des Bakteriums Deinococcus radiodurans in Wechselwirkung mit jeweils fünf verschiedenen, klinisch relevanten Antibiotika bestimmen - den Antibiotika Erythromycin, Roxithromycin und Clarithromycin sowie Chloramphenicol und Clindamycin. Damit ergeben sich neue Ansatzpunkte, um die Ausprägung von Resistenzen gegen Antibiotika zu erschweren und umgekehrt die bisher sehr langwierige und teure Entwicklung neuer Antibiotika zu vereinfachen.

Ribosomen sind komplexe Makromoleküle, die aus etwa 60 verschiedenen Proteinen und drei bis vier Nukleinsäureketten (ribosomale RNA) aufgebaut sind. Sie sind in jeder Zelle für die Herstellung der lebenswichtigen Proteine verantwortlich, indem sie den genetischen Code, also die Bauanleitung für die Proteine, übersetzen. Ribosomen bestehen aus zwei unabhängigen, unterschiedlich großen Untereinheiten, die verschiedene Funktionen bei der Protein-Biosynthese erfüllen. Die kleine Untereinheit (30S im Falle bakterieller Ribosomen) ist wesentlich für die Dekodierung des genetischen Codes zuständig, während die große Untereinheit (50S) in der so genannten Peptidyltransferase-Reaktion die einzelnen Aminosäuren zu einer langen Aminosäurenkette zusammenfügt, die schließlich zu einem globulären Proteinmolekül verknäuelt wird. Während ihrer Produktion befindet sich die Aminosäurenkette teilweise innerhalb der 50S Untereinheit, in einem etwa 100 Angstrom langen und 15 Angstrom breiten Tunnel, der sie vor enzymatischen Angriffen schützt. Erst 1999 gelang es - nach mehr als zwanzig Jahren intensiver Forschung - die komplizierte Struktur des Ribosoms mit atomarer Auflösung aufzuklären (vgl. PRI B 21/99 (72) "Gefrorene Bilder" erlauben tiefen Blick in Eiweißfabrik der Zelle, vom 7. Dezember 1999).


Erythromycin (türkis) blockiert den Tunnel der 50S ribosomalen Untereinheit. Die beiden RNA-Stränge der 50S Untereinheit sind rot (23S RNA) bzw. gelb (5S) dargestellt, die ribosomalen Proteine blau.

Grafik: Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY



Die zentrale Rolle des Ribosoms bei der Protein-Biosynthese macht es zugleich zu einem bevorzugten Angriffspunkt vieler Antibiotika (bakterienhemmende oder -tötende Wirkstoffe) und Cytostatika (tumorhemmende Wirkstoffe). Die Details des Wirkmechanismus waren jedoch bisher unbekannt. Chloramphenicol, Clindamycin und Erythromycin sind einige der Antibiotika, die gegen das zu trauriger Popularität gelangte Bacillus anthracis (Anthrax) eingesetzt werden können. Darüber hinaus werden die so genannten Makrolide-Antibiotika zur Bekämpfung einer Vielzahl bakterieller Infektionen verwendet, von Akne bis Syphilis. Anhand biochemischer Daten war bereits bekannt, dass Erythromycin die Peptidyltransferase-Reaktion erst nach der Bildung einer kurzen Aminosäurekette unterbindet. Die Struktur der 50S Untereinheit im Komplex mit Erythromycin sowie mit den zwei anderen Makroliden (Roxithromycin und Clarithromycin) zeigt, dass diese Klasse der Antibiotika den Tunnel der 50S Untereinheit blockiert, durch den alle Proteine hindurch gefädelt werden. Dies führt zu einem vorzeitigen Abbruch der Protein-Synthese.

Antibiotika sind ebenso kleine wie wirkungsvolle Moleküle. Die Abbildung zeigt die 3-dimensionale Struktur (links) sowie die chemische Struktur für a) Erythromycin, b) Clindamycin, c) Chloramphenicol

Grafik: Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY



Chloramphenicol ist sehr wirkungsvoll in der Behandlung eines breiten Spektrums bakterieller Infektionen, einschließlich schwerer anaerober Infektionen. Clindamycin wird unter anderem zur Bekämpfung anaerober Infektionen und Cocci-Bakterien sowie zur Behandlung von Pneumocystis induzierter Lungenentzündung von AIDS-Patienten verwendet. Beide Antibiotika binden direkt im Peptidyltransferase-Zentrum des Ribosoms. Die Strukturen der ribosomalen Untereinheit mit Clindamycin und Chloramphenicol bestätigen die Vermutung, dass diese Antibiotika die Protein-Biosynthese durch "molekulare Mimikry" unterbrechen: Sie besetzen nämlich Bereiche, die denen von zelleigenen Aminosäuren ähnlich sind, und werden deshalb durch das Ribosom gebunden. Da sie aber naturgemäß keine Peptidbindung eingehen können, bringen sie die Peptidyltransferase-Reaktion zum Stillstand - und das Bakterium wird somit getötet.

Der größte Teil der Antibiotika wird heute nicht zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt, sondern zur Produktion und Konservierung von Nahrungsmitteln. Als unmittelbare Folge sind viele (bakterielle) Erreger in zunehmenden Masse multi-resistent gegen eine große Zahl verschiedener Antibiotika. Schon in den fünfziger Jahren begünstigte diese Resistenz den Ausbruch der bakteriellen Ruhr in Japan, ausgelöst durch multi-resistente Stämme von Shigella dysenteriae, eine Infektion, die noch immer jährlich etwa 600.000 Tote weltweit fordert. Das Problem der Antibiotika-Resistenz ist inzwischen so signifikant, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von einer weltweiten Gesundheitskrise spricht.

Üblicherweise vergehen nicht mehr als ein bis zwei Jahre nach der Einführung eines neuen Antibiotikums bis die ersten resistenten Erreger auftreten. Die Entwicklung neuer Antibiotika kann daher mit der zunehmenden Verbreitung resistenter Bakterienstämme kaum Schritt halten: In den letzten 30 Jahren ist nur eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen.

Die Aufklärung der Struktur der großen ribosomalen Untereinheit in Verbindung mit verschiedenen Antibiotika, und damit die Kenntnis der Wechselwirkung zwischen Antibiotika und Ribosomen, erlauben es nunmehr, die langwierige und kostenintensive Entwicklung neuer Medikamente deutlich zu beschleunigen bzw. zu vereinfachen.

PDF-Versionen:

72dpi, 599kB
300dpi, 1,59MB

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Frank Schlünzen
Arbeitsgruppe Ribosomenstruktur der Max-Planck-Gesellschaft am DESY
Tel.: 0 40 / 89 98 - 28 09
Fax: 0 40 / 89 98 - 68 10
E-Mail: frank@mpgars.desy.de

Dr. Francois Franceschi
MPI fuer Molekulare Genetik, Arbeitsgruppe Ribosomen
Tel.: 0 30 / 84 13 - 16 91
Fax: 0 30 / 84 13 - 16 90
E-Mail: franceschi@molgen.mpg.de

| Max-Planck-Gesellschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Neuer Probenhalter für die Proteinkristallographie
16.09.2019 | Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie GmbH

nachricht Eigen und doch fremd: warum das Immunsystem patienteneigene Stammzellen bekämpft
16.09.2019 | Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V.

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Womit werden wir morgen kühlen?

Wissenschaftler bewerten das Potenzial von Werkstoffen für die magnetische Kühlung

Für das Jahr 2060 erwarten Zukunftsforscher einen Paradigmenwechsel beim globalen Energiekonsum: Erstmals wird die Menschheit mehr Energie zum Kühlen aufwenden...

Im Focus: Tomorrow´s coolants of choice

Scientists assess the potential of magnetic-cooling materials

Later during this century, around 2060, a paradigm shift in global energy consumption is expected: we will spend more energy for cooling than for heating....

Im Focus: The working of a molecular string phone

Researchers from the Department of Atomically Resolved Dynamics of the Max Planck Institute for the Structure and Dynamics of Matter (MPSD) at the Center for Free-Electron Laser Science in Hamburg, the University of Potsdam (both in Germany) and the University of Toronto (Canada) have pieced together a detailed time-lapse movie revealing all the major steps during the catalytic cycle of an enzyme. Surprisingly, the communication between the protein units is accomplished via a water-network akin to a string telephone. This communication is aligned with a ‘breathing’ motion, that is the expansion and contraction of the protein.

This time-lapse sequence of structures reveals dynamic motions as a fundamental element in the molecular foundations of biology.

Im Focus: Meilensteine auf dem Weg zur Atomkern-Uhr

Zwei Forschungsteams gelang es gleichzeitig, den lang gesuchten Kern-Übergang von Thorium zu messen, der extrem präzise Atomkern-Uhren ermöglicht. Die TU Wien ist an beiden beteiligt.

Wenn man die exakteste Uhr der Welt bauen möchte, braucht man einen Taktgeber, der sehr oft und extrem präzise tickt. In einer Atomuhr nutzt man dafür die...

Im Focus: Milestones on the Way to the Nuclear Clock

Two research teams have succeeded simultaneously in measuring the long-sought Thorium nuclear transition, which enables extremely precise nuclear clocks. TU Wien (Vienna) is part of both teams.

If you want to build the most accurate clock in the world, you need something that "ticks" very fast and extremely precise. In an atomic clock, electrons are...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Technomer 2019 - Kunststofftechniker treffen sich in Chemnitz

16.09.2019 | Veranstaltungen

„Highlights der Physik“ eröffnet

16.09.2019 | Veranstaltungen

Die Digitalisierung verändert die Medizin

13.09.2019 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Neuer Probenhalter für die Proteinkristallographie

16.09.2019 | Biowissenschaften Chemie

Warum die Erdatmosphäre viel Sauerstoff enthält

16.09.2019 | Geowissenschaften

Wissenschaftler erforschen Produktentstehungsprozesse in neuem Innovationslabor

16.09.2019 | Informationstechnologie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics