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Neuartiges Krebsmedikament dank langfristiger Grundlagenforschung

SUTENT®, ein neues Krebstherapeutikum der Firma Pfizer, beruht auf Forschungsergebnissen aus dem Max-Planck-Institut für Biochemie ®

Zum ersten Mal wurde jetzt von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA ein Medikament zugelassen, das gleichzeitig für die Behandlung von zwei Krebsarten - dem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom sowie bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST, eine seltene Form von Magen-/Darmkrebs) nach Versagen oder Unverträglichkeit der Standardtherapie - genehmigt wurde. SUTENT® beruht auf Forschungsarbeiten von Max-Planck-Wissenschaftlern: Der Krebsforscher Professor Axel Ullrich, Direktor am Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie in Martinsried, konnte bereits zu Beginn der 1990er-Jahre mit seinen Kollegen nachweisen, dass sich das Wachstum von experimentellen Tumoren verlangsamt und Tumorgewebe schrumpft, wenn man das den Tumor umgebende Blutgefäßsystem und damit seine Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff hemmt. Auf diesem Grundprinzip aufbauend entstand das jetzt in Amerika neu zugelassene Therapeutikum SUTENT®, das auf dem Wirkstoff Sunitinib beruht. Seine Markteinführung in Deutschland wird noch in diesem Jahr erwartet.

Zellen können durch Wachstumsfaktoren, die an spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche binden, dazu veranlasst werden, sich zu vermehren und bestimmte Gewebe wie etwa Blutgefäße zu bilden. Eine ganz besondere Proteinklasse, die Tyrosinkinasen, stehen dabei im Zentrum der Rezeptorforschung. Sie sorgen dafür, dass das aufgenommene Signal über eine lange Signalkaskade in den Zellkern weitergeleitet wird und dort die Zellteilung und Vermehrung der Zelle in Gang setzt. Diese Signalkaskaden sind unbedingt notwendig, damit sich während der Entwicklung von Organismen die verschiedenen Gewebe ausbilden, wie Blutgefäße, Nervengewebe, Bindegewebe etc.

Bei Krebserkrankungen sind häufig diese Signalkaskaden in den Tumorzellen gestört und deshalb Gegenstand der Krebsforschung. Gelingt es etwa, die Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Tumorzellen oder die Wachstumsfaktoren zu blockieren, so können daraus zielgerichtete Therapeutika gegen Krebserkrankungen entwickelt werden. Dem Martinsrieder Krebsforscher Axel Ullrich war es bereits in den 1980er-Jahren gelungen, mit Kollegen aus den USA und Israel die Struktur und Funktion eines Rezeptors für den Wachstumsfaktor EGF (epidermal growth factor) aufzuklären. Seither stehen Tyrosinkinasen und verschiedene Wachstumsfaktoren im Zentrum der Erforschung und Entwicklung von Tumortherapeutika.

Bereits vor mehr als zehn Jahren hatten Wissenschaftler um Axel Ullrich erkannt, dass man die Krebsentwicklung auch hemmen könnte, in dem die Versorgung von Tumor-Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen unterbrochen wird. Die Max-Planck-Wissenschaftler hatten nachgewiesen, dass kleine, nur wenige Millimeter große Tumorgewebe den Wachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor) bilden, der bei bestimmten Zellen die Bildung von Blutgefäßen auslöst.

Im Tiermodell gelang dann Axel Ullrich mit seinen Kollegen Birgit Millauer und Werner Risau, der damals Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Neurobiologie war und leider inzwischen selbst an Krebs verstorben ist, der entscheidende Nachweis: Wird der für den Wachstumsfaktor VEGF spezifische Rezeptor Flk-1/VEGFR2 ausgeschaltet, der nur in Endothelzellen vorhanden ist, die neue Blutgefäße bilden, so führt das zur Hemmung der Bildung von Tumoren. Werden keine Blutgefäße um das Tumorgewebe gebildet bzw. vorhandene blockiert, so wächst der Tumor nicht mehr weiter. Diese Entdeckung war der Beginn für die Entwicklung so genannter Angiogenese-Hemmer (Angiogenese = Neubildung von Blutgefäßen).

1991 hatte Ullrich - gemeinsam mit der New York University - die Firma SUGEN Inc. in Kalifornien gegründet, die erste Ausgründung eines Biotechnologie-Unternehmens aus der Max-Planck-Gesellschaft. SUGEN Inc. entwickelte dann jene chemischen Substanzen, die den Rezeptor Flk-1/VEGFR2 auf Endothelzellen blockieren. Da die SUGEN Inc. Ende der 1990er-Jahre von Pharmacia übernommen wurde und diese ab 2003 an Pfizer überging, wurden die Wirkstoffentwicklungen bei Pfizer weiterverfolgt. Das jetzt auf den Markt gebrachte SUTENT® (Wirkstoffname Sunitinib) ist ein multi-spezifischer Tyrosinkinase-Hemmer, der nicht nur die Bildung von Blutgefäßen in Tumoren, sondern noch weitere krankheitsrelevante Enzyme im Signalnetzwerk der Tumorzellen hemmt.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Sunitinib wurde in klinischen Studien untersucht, an denen Patienten mit GIST beteiligt waren, bei denen nach Behandlung mit Imatinib eine Tumorprogression auftrat, bzw. die Imatinib nicht vertrugen, sowie Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen die Behandlung mit Zytokinen fehlschlug. Bei Patienten mit GIST konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zum erneuten Wachstum der Tumoren unter Behandlung mit Sunitinib vier Mal so lang war wie bei der Placebo-behandelten Kontrollgruppe. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom demonstrierten die Studien eine Reduktion der Tumorgröße. Bei 26 bis 37 Prozent der Patienten mit Nierenzellkarzinom schrumpfte der Tumor um mehr als die Hälfte.

In Deutschland ist Sunitinib noch nicht zugelassen. Eine Zulassung und Markteinführung wird jedoch noch in diesem Jahr erwartet. Sunitinib wird erst nach Diagnose der Krankheit verabreicht. Das breite Spektrum der weiteren klinischen Studien zeigt, dass Sunitinib sehr vielfältig auf die Tumorzellen wirkt und zu den so genannten neuen multi-spezifischen Substanzen (engl. multi-targeted drugs) gezählt werden kann.

Weitere klinische Prüfungen von Sunitinib laufen derzeit auch mit Patienten, die an fortgeschrittenen Formen von Blasenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs (Cervixkarzinom), Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Nacken-Tumoren, Leberkrebs, Lungenkrebs, Melanom, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und Hodenkrebs leiden. Die Studien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung (Phase I bis III) und werden meist in Kombination mit anderen Therapeutika durchgeführt.

Der Max-Planck-Forscher Axel Ullrich ist über die schnelle Zulassung des Medikaments hoch erfreut: "Bereits im Vorfeld der Zulassung können durch das beschleunigte Verfahren der FDA bereits mehr als 1.700 Patienten mit dem neuen Präparat behandelt werden. Wir sind natürlich sehr froh darüber, dass unsere Forschungsergebnisse so schnell zu einer Anwendung in der Krebstherapie geführt haben. Jährlich erkranken in Deutschland 390.000 Menschen an Krebs. Jeder vierte Todesfall ist tumorbedingt. Durch die Behandlung mit ganz spezifischen Präparaten, die zielgerichtet bestimmte Eigenschaften von Tumorzellen angreifen, können Lebenserwartung und Lebensqualität von Patienten deutlich verbessert werden. Die Therapie mit multispezifischen Wirkstoffen, die die Signalübertragungs-Ketten bei Tumorzellen hemmen, stellt einen neuen Meilenstein in der Krebstherapie dar, weil sie in vielfältiger Weise kritische Krebszell-Funktionen angreifen und von den Patienten gut vertragen werden können."

Axel Ullrich konnte damit bereits zum zweiten Mal zur erfolgreichen Entwicklung eines Krebstherapeutikums beitragen. Vor sieben Jahren wurde auf der Basis seiner Forschung das Brustkrebstherapeutikum Herceptin® auf den Markt gebracht. Im Gegensatz zu SUTENT® greift Herceptin® an der genetischen Veränderung der Zellen bestimmter Brust- und Eierstockkrebsformen an und blockiert den Rezeptor Her2/neu auf diesen Zellen, die dadurch in ihrem Wachstum gestoppt werden und zusätzlich für das Immunsystem leichter angreifbar werden.

Rund 60 Patente hat Axel Ullrich mittlerweile zusammen mit seinen Mitarbeitern angemeldet und zählt damit nicht nur wissenschaftlich zu den erfolgreichsten Krebsforschern weltweit. Als Unternehmer hat er vier Biotechnologie-Firmen gegründet, davon drei auf dem Campus in Martinsried. Seit 1988 leitet er die Abteilung Molekularbiologie im Max-Planck-Institut für Biochemie. Im Jahr 2005 leitete er als Koordinator den Aufbau des Singapur "Oncogenome Project" im Zentrum für Molekulare Medizin der "Agency for Science, Technology and Research (A*STAR)" in Singapur.

Die Weiterentwicklung und Vermarktung von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung der Max-Planck-Gesellschaft wird von der Tochtergesellschaft Garching Innovation betreut, die auch die Patent-Verfahren aller Max-Planck-Wissenschaftler koordiniert. Seit 1979 hat Garching Innovation GmbH (GI) etwa 2.443 Erfindungen betreut und 1.472 Verwertungsverträge abgeschlossen. Der Gesamterlös daraus beläuft sich heute auf über 181 Millionen Euro. Die Hälfte davon stammt aus dem Ausland. Auch die Patente von Axel Ullrich und seinen Kollegen werden durch Garching Innovation betreut. "Die Erfolgsgeschichte von SUTENT® demonstriert auf eindrucksvolle Weise die Stärke der Garching Innovation, die beiden Geschäftsfelder Auslizenzierungen und Firmengründungen zu verbinden", kommentiert Jörn Erselius, Geschäftsführer von Garching Innovation GmbH.

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Prof. Dr. Axel Ullrich
Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried
Tel.: 089 8578-2824
Fax: 089 8578-2943
E-Mail: diehl@biochem.mpg.de

Matthias Stein-Gerlach, PhD
Garching Innovation GmbH, München
Tel.: 089 290919-0
Fax: 089 290919-99
E-Mail: stein-gerlach@garching-innovation.de

Dr. Andreas Trepte | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de/