ASK-Chip soll gezielte funktionelle Analyse des menschlichen Kinoms ermöglichen

BMBF fördert Kinom-Projekt

Die ProQinase, eine Geschäftseinheit der KTB Tumorforschungs GmbH an der Freiburger Klinik für Tumorbiologie, das NMI Naturwissenschaftliche und Medizinische Institut an der Universität Tübingen und die MorphoSys-Geschäftseinheit Antibodies by Design, München, geben den Beginn eines gemeinsamen Projektes bekannt, das die Analyse aller menschlichen Proteinkinasen – des menschlichen „Kinoms“ – revolutionieren könnte. Das Projekt kombiniert die etablierte Proteinkinase-Plattform der ProQinase mit dem Know-how von Antibodies by Design im Bereich der maßgeschneiderten Antikörpergenerierung und der Erfahrung des NMI bei siRNA- und BioChip-Technologien.

Ziel ist es, einen adenoviralen siRNA-Kinom-Chip (ASK) zu entwickeln, der die parallele Inhibition aller menschlichen Proteinkinasen auf Basis eines miniaturisierten Bio-Chips und mit Hilfe der RNA-Interferenz ermöglichen soll. Diese Technologie gestattet es beispielsweise, die funktionelle Bedeutung aller Proteinkinasen, etwa beim Wachstum von Tumorzellen, gleichzeitig zu bestimmen und so Ansatzpunkte für neue Therapien zu identifizieren. Vertreter der Proteinkinasen gelten als vielversprechende Angriffspunkte zur Therapie unterschiedlicher Krankheiten. Das Projekt wird jetzt im Rahmen des BioChancePLUS Programms des Bundesforschungsministeriums (BMBF) mit einer Fördersumme von rund zwei Millionen Euro in den kommenden drei Jahren unterstützt.

Derzeit sind mehr als 500 Proteinkinasen bekannt, die Zellsignale weiterleiten und damit nahezu alle biologischen Prozesse beeinflussen. Eine Reihe von Kinasen steht im Verdacht, bei verschiedenen Krankheiten, wie Krebs, Entzündungen oder kardiovaskulären Erkrankungen, eine zentrale Rolle zu spielen. „Proteinkinasen funktionieren als komplexes Netzwerk, das bei vielen Erkrankungen gestört ist, jedoch durch Medikamente, die einzelne Proteinkinasen hemmen, therapeutisch beeinflusst werden kann“, erklärt Dr. Michael Kubbutat, Leiter der Forschung & Entwicklung bei ProQinase. „Bislang fehlen jedoch ein umfangreiches Gesamtbild und Verständnis dieses Netzwerkes, um zum Beispiel die Auswirkungen von Medikamenten auf das Zusammenspiel aller Proteinkinasen realistisch abschätzen zu können. Unser Projekt und die Expertise von ProQinase in diesem Bereich sollen hier Abhilfe schaffen.“

Die Medikamentenforschung in diesem Bereich benötigt optimierte Werkzeuge. Eine zentrale Rolle spielen hierbei ausreichende Mengen der rekombinanten Proteinkinasen, Methoden zur gezielten Beeinflussung der Proteinexpression in geeigneten Zelllinien und Kinase-spezifische Antikörper für die Gesamtheit der Proteinkinasen. Derzeit besteht unter anderem ein Mangel an Antikörpern für einen Großteil der Kinasen. Dieser Engpass soll im Rahmen des gemeinsamen Projekts mit Hilfe der HuCAL® Technologie von MorphoSys behoben werden. Antibodies by Design wird bis zu 250 neue Antikörper gegen Proteinkinasen generieren. „Dieses Projekt ist durch das Zusammenspiel von Biochip-, siRNA- und Antikörper-Technologien ein wissenschaftlich bemerkenswerter Ansatz und gleichzeitig ein guter Prüfstein für die Effizienz unserer Automation bei der Antikörper-Generierung“, erläutert Dieter Lingelbach, Leiter der Geschäftseinheit Antibodies by Design und Senior Vice President der MorphoSys AG.

Zur gezielten Blockierung der Expression ausgewählter Proteinkinasen kommen sogenannte short-interfering RNA-Moleküle (siRNA) zum Einsatz. Diese siRNA werden in Form einer Vorstufe, den sogenannten shRNAs, eingesetzt. Die Herstellung der shRNA Vektoren erfolgt durch das NMI und MorphoSys. Die Überprüfung der verschiedenen Komponenten erfolgt durch ProQinase, wobei die Kinase-spezifischen Antikörper zur Bestätigung der erfolgreichen Abschaltung der gewünschten Proteinkinasen durch die ausgewählten siRNA eingesetzt werden. Die Zusammenführung aller Komponenten zu einem Komplettanalyse-System im Chip-Format erfolgt abschließend am NMI. Dort werden Adenoviren, die die funktionell validierten shRNA-Sequenzen exprimieren, auf einem miniaturisierten BioChip angeordnet. Ein Patentantrag, der das Verfahren zur Herstellung und Nutzung des ASK-Chips schützt, wurde vom NMI beim Deutschen Patentamt eingereicht.

„Ein neuartiger Ansatz, der eine parallele funktionelle Analyse aller menschlichen Proteinkinasen in lebenden Zellen und gleichzeitig eine Miniaturisierung durch den Einsatz der Chip-Technologie ermöglicht, fehlte bislang“, kommentiert Dr. Enzio Müller, Institutsleiter am NMI. „Wir sehen deshalb eine gute Marktchance für ein erfolgreich entwickeltes Produkt aus dieser Partnerschaft“.

Über MorphoSys’ Antibodies by Design: MorphoSys beschäftigt sich mit der Entwicklung und Anwendung von Technologien zur Herstellung synthetischer Antikörper, die die Entdeckung neuer Medikamente bzw. krankheitsassoziierter Zielmoleküle beschleunigen. Das Unternehmen wurde 1992 gegründet und verfügt über eine Reihe innovativer Technologien, allen voran HuCAL®, die Humane Kombinatorische Antikörper-Bibliothek, die weltweit von Wissenschaftlern zur Herstellung von menschlichen Antikörpern genutzt wird. Das Unternehmen hat Partnerschaften mit internationalen pharmazeutischen Unternehmen wie Bayer (Berkeley, Kalifornien/USA), Boehringer Ingelheim (Ingelheim, Deutschland), Bristol-Myers Squibb (Wilmington, Delaware/USA), Centocor Inc. (Malvern, Pennsylvania/USA), GPC Biotech AG (Martinsried/Deutschland), Hoffmann-La Roche AG (Basel/Schweiz), ImmunoGen Inc. (Cambridge, Massachusetts/USA), Novartis AG (Basel, Schweiz), Novoplant GmbH (Gatersleben, Deutschland), Pfizer Inc. (Delaware/USA), ProChon Biotech Ltd.

(Rehovot/Israel), Schering AG (Berlin/Deutschland) und Xoma Ltd. (Berkeley, Kalifornien/USA). MorphoSys ist im Markt der Forschungsantikörper durch seine Geschäftseinheit Antibodies by Design tätig. Antibodies by Design wurde im Jahr 2003 gegründet, um den nicht-therapeutischen Markt für MorphoSys zu erschließen. Die Aktivitäten in diesem Bereich wurden durch die Akquisition der Biogenesis-Gruppe in Großbritannien und in den USA im Januar 2005 nachhaltig gestärkt. Weitere Informationen finden Sie unter www.morphosys.com.

ProQinase in Kürze: Die ProQinase ist eine Geschäftseinheit der KTB Tumorforschungs GmbH in Freiburg (Breisgau). Sie bietet Serviceleistungen aus ihrer Integrated Protein Kinase Technology Plattform (iProKiTeTM) für pharmazeutische Kunden aus der ganzen Welt an. Gleichzeitig benutzt die ProQinase diese Plattform für die eigene Entwicklung von Medikamenten in Zusammenarbeit mit Partnern aus Industrie und Hochschule. iProKiTeTM deckt den gesamten Bereich der Medikamentenentwicklung vom HTS-Screening über Selektivitätsbestimmung von Kinaseinhibitoren, zellulären Assays und in vivo Modellen für Krebserkrankungen ab. Darüber hinaus hat die ProQinase durch ihre Anbindung an die Klinik für Tumorbiologie einen raschen Zugang zur klinischen Überprüfung der von ihr entwickelten Wirkstoffe. Weitere Informationen finden Sie unter www.proqinase.com.

NMI in Kürze: Das NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen wurde 1985 als gemeinnützige Stiftung bürgerlichen Rechts gegründet. Ziel des NMI ist der erfolgreiche Transfer von Forschungsergebnissen in die Wirtschaft. Der Fokus des NMI liegt in den Bereichen Pharma und Biotechnologie, Biomedizintechnik und Materialforschung. Die Oberflächen- und Grenzflächentechnologie besitzt eine Querschnittsfunktion an der Schnittstelle von Mikro- und Nanowissenschaften. Unsere Kompetenzen lassen Visionen wie Sehimplantate, Nerven- und Knorpelregeneration zur Wirklichkeit werden. Auf dem Gebiet Pharma/Biotechnologie bietet das NMI innovative Technologien, die für die Wirkstofffindung und Diagnostik von Bedeutung sind. Im Mittelpunkt stehen die Etablierung rekombinanter Zelllinien und die siRNA-Technologie zur Targetvalidierung, die Protein-Chips, Zell-Chips, Systeme der Elektrophysiologie, Neurotoxizität, Neuroregeneration und Blut-Hirn-Schrankenmodelle. Weitere Informationen finden Sie unter www.nmi.de.