Mechanismen zum Ablesen des Codes des Lebens entschlüsselt

Albert Jeltsch, Professor für Biochemie an der International University Bremen (IUB), und seinen Mitarbeitern gelang es, zusammen mit Wissenschaftlern der Emory University Medical School in Atlanta und der University of Rochester (USA) grundlegende Mechanismen der biologischen DNA-Erkennung als Teil des Genregulationsprozesses aufzuklären. Die Studie ist in der aktuellen Ausgabe von Cell (Volume 121 Issue 3: May 5, 2005; http://www.cell.com) veröffentlicht.

Das menschliche Erbgut enthält ca. 20000-30000 Gene als Informationseinheiten. Diese werden im Verlauf der Entwicklung eines Menschen durch einen hochkomplexen Prozess, der Genregulation, gezielt aktiviert und deaktiviert. Eine Schlüsselrolle kommt hierbei speziellen Proteinen zu, die die Sequenzen der aktuell benötigten Gene erkennen können, sie ablesen und aktivieren.

Wie diese Proteine DNA-Sequenzen erkennen, untersuchten die Bremer Wissenschaftler der Forschergruppe von Albert Jeltsch exemplarisch an dem bakteriellen Enzym Dam zusammen mit ihren amerikanischen Projektpartnern, Prof. Xiaodong Cheng und seinem Team: Offensichtlich tastet sich das Enzym schrittweise an die gesuchte Sequenz heran, indem es sich zunächst unspezifisch an die DNA anlagert, an ihr entlang gleitet und zunehmend spezifische Kontakte ausbildet, je ähnlicher die DNA-Sequenz der gesuchten Sequenz wird. Bei diesen Kontakten handelt es sich um Wasserstoffbrückenbindungen und sterische Interaktionen zwischen dem Enzym und der DNA. Ist die gesuchte Sequenz identifiziert, modifiziert das Enzym den DNA-Abschnitt biochemisch durch Anlagerung von Methyl-Gruppen und setzt so unter anderem Genregulationsprozesse in Gang. Welche DNA Sequenz dabei als Zielsequenz erkannt wird, hängt von der jeweils spezifischen Proteinstruktur des Enzyms ab, das sich an die DNA anlagert.

Erstmals konnten die Forscher drei verschiedene DNA-Enzym-Strukturen beschreiben, die verschiedenen Stadien der schrittweisen Sequenzerkennung entsprechen: 1. Das Dam-Enzym, das sich an einen DNA-Abschnitt mit einer völlig anderen, als der gesuchten Sequenz angelagert hat, 2. einen Dam-DNA-Komplex, bei dem die DNA-Sequenz der Zielsequenz sehr ähnlich ist, und 3. einen Komplex, bei dem die DNA-Sequenz im Enzym-DNA-Komplex exakt der Zielsequenz entspricht. Diese Strukturen belegen, wie die Zunahme der Enzym-DNA-Kontakte im Zuge der Sequenzerkennung durch eine räumliche Umlagerung des Enzyms zustande kommt. Die Bremer Biochemiker überprüften diese Ergebnisse, indem sie gezielt die Erkennungssequenz des Enzyms durch Austausch einzelner Bausteine des Proteins veränderten und so ein entsprechend verändertes DNA-Erkennungsverhalten des Enzyms erzielten.

„Die Erkennung von DNA durch Enzyme und andere Proteine ist einer der fundamentalsten Lebensvorgänge. Die hier am Beispiel des bakteriellen Dam-Enzyms gefundenen Prinzipien lassen sich auch auf DNA-Erkennungsprozesse bei höheren Lebensformen, wie etwa dem Menschen, übertragen. Wir machen Grundlagenforschung, aber detailliertere Prozesskenntnisse ermöglichen es auf lange Sicht, die Gen-Regulation und die Reparatur von Gendefekten besser zu steuern. Wichtig kann dies für die Behandlung von Krankheiten sein, die mit einer Fehlsteuerung von Genen einhergehen, wie z.B. Tumorerkrankungen“, so Jeltsch.

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Prof. Dr. Albert Jeltsch
Professor of Biochemistry
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