Arthritis und Muskelabbau: Protease-Hemmer als Arzneistoffe

Arzneistoffe, die eiweißspaltende Enzyme bei ihrer Arbeit behindern, haben sich in der Vergangenheit schon mehrfach bewährt: Vor 20 Jahren stellten sie ein neues Konzept für die Therapie des Bluthochdrucks dar. 1996 brachten sie einen entscheidenden Durchbruch bei der Behandlung von AIDS. Weil in solchen Arzneistoffen aber ein noch größeres Potenzial steckt, stehen sie im Mittelpunkt eines Forschungsprojekts an der Uni Würzburg.

Die Arbeitsgruppe der Pharmazeutin Prof. Dr. Tanja Schirmeister beschäftigt sich mit einer bestimmten Klasse von eiweißspaltenden Enzymen, den so genannten Cystein-Proteasen. Deren bekanntester Vertreter steckt in einer tropischen Frucht, der Papaya. Aber auch im Körper des Menschen sind diese Enzyme zu finden. Viele von ihnen wurden erst in den vergangenen Jahren entdeckt, und seitdem sucht auch die pharmazeutische Industrie verstärkt nach Stoffen, die diese Proteasen hemmen können.

Dieses Interesse kommt nicht von ungefähr, denn die Cystein-Proteasen sind an vielen Krankheiten beteiligt. Entsprechende Hemmstoffe könnten zum Beispiel zur Behandlung von Osteoporose, Herzinfarkt und Schlaganfall dienen. Auch bei entzündlichen Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis oder bei krankhaft erhöhtem Muskelabbau spielen zwei Proteasen eine Rolle, die so genannten Cathepsine.

Die Arbeitsgruppe von Tanja Schirmeister will Hemmstoffe entwickeln, die ganz spezifisch diese Cathepsine hemmen. Außerdem suchen die Wissenschaftler nach Protease-Hemmern mit neuartigen Wirkmechanismen ebenso wie nach Hemmstoffen, die im Körper deutlich stabiler sind als die bislang bekannten.

Die Protease-Hemmer sind meist ähnlich aufgebaut: Sie verfügen über eine reaktive Gruppe, die mit dem aktiven Zentrum der Enzyme reagiert und es dadurch in seiner Funktion blockiert. Der größere Molekülteil der Hemmstoffe ist so aufgebaut, dass er sich sehr gut an die Proteasen anlagern kann.

Beim Design von Protease-Hemmern werden als Leitstrukturen heutzutage meist Peptide verwendet. Dabei handelt es sich um kleine Eiweißmoleküle, die als Arzneistoffe allerdings wenig geeignet sind, weil sie besonders im Magen-Darm-Trakt nicht stabil sind.

Die Arbeitsgruppe Schirmeister will zum einen die Stabilität der Hemmstoffe erhöhen, indem sie die Peptide durch peptidähnliche Stoffe ersetzt. Dadurch lassen sich möglicherweise auch Hemmstoffe herstellen, die einen neuartigen Wirkmechanismus aufweisen. Um gezielt Hemmstoffe für einzelne Cystein-Proteasen zu entwickeln, versuchen die Mitarbeiter der Arbeitsgruppe Schirmeister, die geringen Unterschiede in der Oberflächenstruktur (Substratbindungstaschen) der verschiedenen Proteasen auszunutzen.

Alle Substanzen, die in der Arbeitsgruppe am Würzburger Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie synthetisiert werden, können sofort an den isolierten Proteasen getestet werden, so dass die Struktur-Wirkungsbeziehungen direkt analysiert werden können. In Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen werden zudem Versuche an Zellkulturen (Tests auf Zellgiftigkeit) und Tiermodellen durchgeführt.

Die Forschung von Prof. Schirmeister wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Fonds der Chemischen Industrie und dem Bundesforschungsministerium unterstützt.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Tanja Schirmeister,
T (0931) 888-5440,
Fax (0931) 888-5494,
E-Mail: schirmei@pharmazie.uni-wuerzburg.de