Telomerische Sequenzen und DNA-Modifikationen

Eines der wichtigsten Forschungsgebiete, die telomerische Biologie, hat bereits bedeutendes Wissen über die Prozesse der DNA-Schädigung, Zellalterung und Krebserkrankung erbracht. Hierbei wurde im Rahmen des EU-finanzierten TELORAD-Projekts die Stabilität von Interstitiellen Teleomerischen Sequenzen (ITS) im Säugetiergenom und die Verbindung zu Zellprozessen und Radiosensibilität intensiv untersucht.

Telomere sind spezialisierte Strukturen, die sich am Ende eines Chromosoms befinden und für Alterungsprozesse und Tumorbildung verantwortlich gemacht werden. Aufgrund der Evolution der Arten befinden sich auch an Stellen innerhalb der Chromosomen kleinere telomerische Ansammlungen. Unter Berücksichtigung dieser Interstitiellen Telomerischen Sequenzen (ITS) hat TELORAD menschliche Zellen und Zellen von Hamstern analysiert und eine Vielzahl von wichtigen wissenschaftlichen Erkenntnissen erbracht. Es wurden Mechanismen bestimmt, die zu DNA-Schäden, DNA-Repartur sowie zur Genverstärkung beitragen.

Kurze ITS haben ihren Ursprung wahrscheinlich in den frühesten Phasen der Zellentwicklung während der Reparatur der DNA-Doppelstrangbrüche (DSB). Obwohl sie sowohl in menschlichen Zellen als auch Hamsterzellen vorkommen können, fehlt den menschlichen ITS die Eigenschaft der Radiosensibilität. Das kann daran liegen, dass hier die Reparatur von DSB in erster Linie durch Streichungen an der Bruchstelle und nicht durch das Einfügen von Nukleotiden geschieht. Andererseits sind Hamsterzellreihen mit verstärkter DNA oft radiosensibel und zeigen eine spontane und durch Radioaktivität hervorgerufene Chromosomeninstabilität.

DSB wurden als eine der wichtigsten Ursachen der Genverstärkung ausgemacht. Dabei handelt es sich um einen Prozess, bei dem die Gene ihren vorhandenden Phänotyp in der Zelle verstärken. Es wurde gezeigt, dass Genverstärkung viel häufiger auftritt, wenn Schäden an den DSB-Reparaturgenen existieren. Deswegen haben große ITS auch oftmals einen Anteil an spontanen Chromosomenanomalien. Außerdem kann Strahlung, wie zum Beispiel Gammastrahlen, Genverstärkung hervorrufen und damit schwache DSB-Reparaturzellen stark beeinflussen. Deshalb sind große ITS nicht in durch Radioaktivität hervorgerufene Chromosomendefekte eingeschlossen. I

TELORAD hat neue Einsichten in diese biologischen Auswirkungen geliefert, die wahrscheinlich einen erheblichen Anteil an Zellforschungen und der Einschätzung von Krebsrisiken haben werden. Für das Projekt wurden menschliche Zellreihen und Zellreihen von Hamstern entwickelt, die sich für eine effiziente Untersuchung der während der DSB-Reparatur auftretenden DNA-Modifikationen eignen.

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Laure Sabatier
CEA
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