Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Eine Bindung ist nicht genug - wie Leukozyten an Blutgefäße binden

22.04.2004


Wie weiße Blutkörperchen durch die Blutbahn zirkulieren: (A) Weiße Blutkörperchen werden mit dem Blutstrom durch die Blutgefäße getragen. (B) Durch die Anwesenheit schwacher Adhäsionsmoleküle (im wesentlichen L-Selektin-Rezeptoren auf den weißen Blutkörperchen) kommt es zur "rollenden Adhäsion" auf den Wänden der Blutgefäße. Dieser Mechanismus erlaubt es den weißen Blutkörperchen, die Wände der Blutgefäße nach Stopsignalen abzusuchen. (C) Eventuell vorhandene Stopsignale aktivieren dann stärkere Adhäsionsmoleküle (Integrin-Rezeptoren) auf den weißen Blutkörperchen, die diese schließlich zum Halten bringen. Die weißen Blutkörperchen verlassen daraufhin die Blutbahn in das umgebende Gewebe, indem sie sich zwischen den Zellen der Blutgefäße hindurchquetschen.
Bild: Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung


Eine höhere Flussrate stabilisiert die Adhäsion der weißen Blutkörperchen an der Wand der Blutgefäße durch Bildung von Mehrfachbindungen: (A) Die Bindung von L-Selektin-Rezeptoren an das Liganden-bedeckte Substrat wird dadurch erleichtert, dass sie sich an der Spitze von länglichen Ausstülpungen der Zelloberfläche (Mikrovilli) befinden. Bei kleiner Flussrate und geringer Ligandendichte kommt es allerdings im Durchschnitt nur zur Bildung von Einzelbindungen, die innerhalb weniger Millisekunden wieder zerfallen. (B) Oberhalb einer bestimmten Flussrate bilden sich aufgrund der beschleunigten Bewegung im Durchschnitt zwei neue Bindungen. Durch eine außergewöhnliche schnelle Rückbindungsrate erhöhte sich die effektive Lebensdauer der L-Selektin-vermittelten Bindungen dadurch in den Sekundenbereich.
Bild: Weizmann-Institut, Israel


Max-Planck-Forscher haben herausgefunden, wie kurzlebige Bindungen dazu beitragen, dass Leukozyten die Blutbahn verlassen


Weiße Blutkörperchen (Leukozyten) zirkulieren mit dem Blut durch den ganzen Körper und verlassen die Blutbahn nur dort, wo sie für die Immunabwehr benötigt werden, wie zum Beispiel in der Nähe von Entzündungsherden. Dazu "rollen" die Leukozyten an den Wänden der Blutgefäße entlang, um sie systematisch nach Stopsignalen abzusuchen. Der gleiche Mechanismus wird auch von Stamm- und Krebszellen benutzt, wenn sie sich im Körper ausbreiten. Zusammen mit Kollegen vom Weizmann-Institut in Israel ist es jetzt Ulrich Schwarz vom Potsdamer Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung gelungen, mit Hilfe von Flusskammer-Experimenten und Computersimulationen zu beschreiben, wie die "rollende Adhäsion" der Leukozyten im Detail eingeleitet wird. Bei niedrigen Durchflussraten beobachteten die Forscher nur kurzlebige Einzelbindungen zwischen Leukozyten und Umgebung, während sie oberhalb einer kritischen Durchflussrate die Bildung von Mehrfachbindungen mit schneller Rückbindungsrate fanden, die zu einer dramatischen Stabilisierung der rollenden Adhäsion führt. Dieser Mechanismus trägt dazu bei, dass die Adhäsion von Leukozyten außerhalb des Blutstroms unterdrückt und nur in den Blutgefäßen eingeleitet wird (PNAS, Early Edition, 20. April 2004).

Weiße Blutkörperchen (Leukozyten) sind die "Wächter" des Immunsystems und für die Abwehr von körperfremden Substanzen verantwortlich. In jeder Minute dringen in unserem Körper Hunderte Millionen von weißen Blutkörperchen aus den Blutgefäßen in das umgebende Gewebe, um dieses nach Verletzungen und Entzündungen abzusuchen. Die Logistik dieser Transportströme wird durch ein kompliziertes "Postleitzahlensystem" gesteuert, das dafür sorgt, dass die richtigen Unterarten von weißen Blutkörperchen die Blutbahn genau am richtigen Ort verlassen. Dieses Postleitzahlensystem beruht auf einer Vielzahl von Botenstoffen und Adhäsionsmolekülen, die sich komplementär sowohl auf den Leukozyten als auch an den Wänden der Blutgefäße befinden. Dieses System kann man mit Verkehrspolizisten vergleichen, die am Straßenrand stehend bestimmte Signale geben, so dass Feuerwehr, Krankenwagen oder Abschleppwagen je nach Bedarf aus dem Verkehr ausscheren, während dieser ganz normal weitergeht. Das gleiche System wird auch von Stammzellen verwendet, die aus dem Knochenmark über die Blutbahn in das Gewebe gelangen.


Versagt das Postleitzahlensystem, führt das zu Krankheiten wie der Leukozyten-Adhäsions-Defizienz, bei der es weißen Blutkörperchen wegen eines Defekt in einem bestimmten Adhäsionsmolekül nicht mehr gelingt, die Blutbahn zu verlassen. Bei betroffenen Patienten bleiben offene Wunden ohne weiße Blutkörperchen, was zu erhöhter Anfälligkeit gegenüber Infektionen führt. Das Postleitzahlensystem der weißen Blutkörperchen wird aber auch von metastasierenden Krebszellen verwendet, die sich auf diese Weise über die Blutbahn im ganzen Körper ausbreiten können.

Beim Verlassen der Blutbahn stehen die weißen Blutkörperchen vor einem offensichtlichen Problem: Selbst wenn an den Wänden der Blutgefäße die richtigen Informationen für den Bedarf an weißen Blutkörperchen vorhanden sind, ist es für die Leukozyten schwierig, diese wahrzunehmen, da sowohl sie selbst als auch eventuell ausgeschüttete Botenstoffe sehr schnell im Blutstrom davongetragen werden. Im Prinzip könnten starke Adhäsionsmoleküle die weißen Blutkörperchen - wie ein starker Magnet - aus dem Blutstrom fischen, aber dies würde nicht nur zu einer starken Beeinträchtigung des Blutstroms selbst führen, sondern auch dazu, dass die Zellen nur jene Signale wahrnehmen, die genau an der Adhäsionsstelle liegen.

Hier hat die Natur eine trickreiche Lösung entwickelt, nämlich die so genannte "rollende Adhäsion": Durch die Verwendung von schwachen Adhäsionsmolekülen kommt es nur zur kurzzeitigen Bindung der weißen Blutkörperchen an die Wände der Blutgefäße. Da der Blutstrom dabei kontinuierlich an den Leukozyten zieht, entstehen neue Kontakte nach der Aufbrechen der kurzlebigen Bindungen immer nur stromabwärts. Auf diese Weise beginnen die Zellen, an den Wänden der Blutgefäße zu rollen, ähnlich wie Kiesel in einem Flussbett. Die rollende Adhäsion erlaubt es den weißen Blutkörperchen, die Wände der Blutgefäße auf Signale abzusuchen, ohne dabei den Blutstrom selbst zu sehr zu stören. Sind solche Signale tatsächlich vorhanden, werden die starken Adhäsionsmoleküle in den Blutzellen aktiviert: Die rollende Adhäsion kommt zu ihrem Ende und die weißen Blutkörperchen quetschen sich durch die Zellen der Blutgefäße in das umliegende Gewebe.

Die schwachen bzw. die starken Bindungen der rollenden Adhäsion beruhen auf den Adhäsionsmolekülen der Selektin- bzw. der Integrin-Familie. Der erste Schritt in der rollenden Adhäsion wird vor allem durch die L-Selektine vermittelt, die sich auf den weißen Blutkörperchen befinden und die an bestimmte Zuckermoleküle auf den Wänden der Blutgefäße binden. Schon seit langem untersuchen Immunologen und Biophysiker, auf welche Weise die L-Selektine für ihre Aufgabe optimiert sind.

Dr. Ulrich Schwarz, Leiter einer Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe zur Modellierung von Zelladhäsion am Potsdamer Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung, und Prof. Ronen Alon von der Abteilung für Immunologie am Weizmann-Institut, Israel, konnten jetzt nachweisen, dass ein entscheidender Aspekt der rollenden Adhäsion von weißen Blutkörperchen über die schnelle Stabilisierung von Mehrfachbindungen vermittelt wird.

In einem ersten Schritt hatten die Forscher den Rollprozess mit einer im Vergleich zu früheren Experimenten deutlich erhöhten Zeitauflösung beobachtet. Zu diesem Zwecke wurden die weißen Blutkörperchen durch eine Flusskammer - ein "künstliches Blutgefäß" - gespült, deren untere Seite mit Liganden für L-Selektine funktionalisiert war. Dabei kam es genauso wie in echten Blutgefäßen zur rollenden Adhäsion, die mit einer extrem schnellen Videokamera aufgenommen und quantitativ analysiert wurde. Es stellte sich heraus, dass bei langsamem Durchfluss sehr kurzlebige Bindungsereignisse auftreten (Dissoziationsrate: 250 Hz), die man in früheren Experimenten wegen der ungenügenden Zeitauflösung übersehen hatte.

"Tatsächlich handelt es sich hier um die bisher kurzlebigsten molekularen Bindungen, über die bisher in der biochemischen Literatur berichtet wurde," erläutert Ulrich Schwarz. Darüber hinaus stellten die Wissenschaftler fest, dass bei einem erhöhten Durchfluss die Lebenszeit der Bindungen plötzlich um den Faktor 14 anstieg. Diese wesentlich längere Verweildauer ist schwer zu verstehen, da eine erhöhte Flussrate ja eigentlich zu einer stärkeren mechanischen Belastung der Bindungen und damit zu einer Verkürzung ihrer Lebenszeit führen müsste. Durch systematische Veränderung der Viskosität des Mediums konnten die Wissenschaftler jedoch zeigen, dass dieser Effekt nicht mit der erhöhten mechanischen Belastung, sondern mit dem verbesserten Transport bei höheren Flussraten zu tun hat. Die Forscher gehen deshalb davon aus, dass die rollende Adhäsion durch die Bildung von Mehrfachbindungen stabilisiert wird (Journal of Cell Biology, 10. November 2003).

In einem zweiten Schritt haben Schwarz und Alon mit Hilfe von theoretischen Berechnungen und Computersimulationen nachgewiesen, dass sich hierbei wahrscheinlich zwei L-Selektin-Bindungen bilden, die durch eine ungewöhnlich schnelle Rückbindung stabilisiert werden (Rückbindungsrate: 104 Hz). Ihre Argumentation basiert unter anderem auf Flusskammer-Experimenten mit weißen Blutkörperchen, die eine bestimmten Variante von L-Selektinen besitzen, die nicht mehr am inneren Gerüst der Zellen (Zytoskelett) festgemacht sind. In diesem Fall beobachtet man eine deutliche Destabilisierung der rollenden Adhäsion, die vermutlich daher rührt, dass die Rückbindung aufgrund einer erhöhten Mobilität der veränderten L-Selektine gestört ist. Dies erlaubt eine Abschätzung der Rückbindungrate, die gut mit unabhängigen Abschätzungen aus den Flusskammer-Experimenten mit den normalen L-Selektinen übereinstimmt.

Ein Hauptergebnis dieser Arbeiten ist also eine neue Erklärung, warum die rollende Adhäsion erst oberhalb einer bestimmten Durchflussrate einsetzt. Dieser Mechanismus dürfte in unserem Körper sehr wichtig sein, um zu verhindern, dass Leukozyten außerhalb des Blutstroms adhärieren. Tatsächlich wird ihre Adhäsion im wesentlichen nur in den Blutgefäßen, also bei ausreichender Durchflussrate benötigt. Obwohl die Modellierung von Schwarz und Alon noch nicht die gesamte Komplexität des Vorgangs erfasst, beschreibt und erklärt sie doch einen bisher unbekannten und sehr wesentlichen Schritt in der rollenden Adhäsion - die anfängliche Stabilisierung durch Doppelbindungen. Damit haben die Wissenschaftler neue Möglichkeiten aufgezeigt, wie man einen für das Immunsystem sehr wichtigen Prozess in Zukunft besser kontrollieren kann.

Originalveröffentlichung:

U. S. Schwarz and R. Alon
L-selectin mediated leukocyte tethering in shear flow is controled by multiple contacts and cytoskeletal anchorage facilitating fast rebinding events
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 10.1073/pnas.0305822101, Early Edition, April 20, 2004

O. Dwir, A. Solomon, S. Mangan, G. S. Kansas, U. S. Schwarz and R. Alon
Avidity enhancement of L-selectin bonds by flow: shear-promoted rotation of leukocytes turn labile bonds into functional tethers
J. Cell. Biol. 163: 649-59, November 10, 2003

Weitere Informationen erhalten Sie von:

Dr. Ulrich Schwarz
Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung, Potsdam
Tel.: 0331 567-9610, Fax: -9602
E-Mail: Ulrich.Schwarz@mpikg-golm.mpg.de

Dr. Bernd Wirsing | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpikg-golm.mpg.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Woher Muskeln wissen, wie spät es ist
21.08.2018 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt

nachricht Bienen brauchen es bunt
20.08.2018 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Die Mischung macht‘s: Jülicher Forscher entwickeln schnellladefähige Festkörperbatterie

Mit Festkörperbatterien sind aktuell große Hoffnungen verbunden. Sie enthalten keine flüssigen Teile, die auslaufen oder in Brand geraten könnten. Aus diesem Grund sind sie unempfindlich gegenüber Hitze und gelten als noch deutlich sicherer, zuverlässiger und langlebiger als herkömmliche Lithium-Ionen-Batterien. Jülicher Wissenschaftler haben nun ein neues Konzept vorgestellt, das zehnmal größere Ströme beim Laden und Entladen erlaubt als in der Fachliteratur bislang beschrieben. Die Verbesserung erzielten sie durch eine „clevere“ Materialwahl. Alle Komponenten wurden aus Phosphatverbindungen gefertigt, die chemisch und mechanisch sehr gut zusammenpassen.

Die geringe Stromstärke gilt als einer der Knackpunkte bei der Entwicklung von Festkörperbatterien. Sie führt dazu, dass die Batterien relativ viel Zeit zum...

Im Focus: It’s All in the Mix: Jülich Researchers are Developing Fast-Charging Solid-State Batteries

There are currently great hopes for solid-state batteries. They contain no liquid parts that could leak or catch fire. For this reason, they do not require cooling and are considered to be much safer, more reliable, and longer lasting than traditional lithium-ion batteries. Jülich scientists have now introduced a new concept that allows currents up to ten times greater during charging and discharging than previously described in the literature. The improvement was achieved by a “clever” choice of materials with a focus on consistently good compatibility. All components were made from phosphate compounds, which are well matched both chemically and mechanically.

The low current is considered one of the biggest hurdles in the development of solid-state batteries. It is the reason why the batteries take a relatively long...

Im Focus: Farbeffekte durch transparente Nanostrukturen aus dem 3D-Drucker

Neues Design-Tool erstellt automatisch 3D-Druckvorlagen für Nanostrukturen zur Erzeugung benutzerdefinierter Farben | Wissenschaftler präsentieren ihre Ergebnisse diese Woche auf der angesehenen SIGGRAPH-Konferenz

Die meisten Objekte im Alltag sind mit Hilfe von Pigmenten gefärbt, doch dies hat einige Nachteile: Die Farben können verblassen, künstliche Pigmente sind oft...

Im Focus: Color effects from transparent 3D-printed nanostructures

New design tool automatically creates nanostructure 3D-print templates for user-given colors
Scientists present work at prestigious SIGGRAPH conference

Most of the objects we see are colored by pigments, but using pigments has disadvantages: such colors can fade, industrial pigments are often toxic, and...

Im Focus: Eisen und Titan in der Atmosphäre eines Exoplaneten entdeckt

Forschende der Universitäten Bern und Genf haben erstmals in der Atmosphäre eines Exoplaneten Eisen und Titan nachgewiesen. Die Existenz dieser Elemente in Gasform wurde von einem Team um den Berner Astronomen Kevin Heng theoretisch vorausgesagt und konnte nun von Genfern Astronominnen und Astronomen bestätigt werden.

Planeten in anderen Sonnensystemen, sogenannte Exoplaneten, können sehr nah um ihren Stern kreisen. Wenn dieser Stern viel heisser ist als unsere Sonne, dann...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Dialog an Deck, Science Slam und Pong-Battle

21.08.2018 | Veranstaltungen

LaserForum 2018 thematisiert die 3D-Fertigung von Komponenten

17.08.2018 | Veranstaltungen

Aktuelles aus der Magnetischen Resonanzspektroskopie

16.08.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Linsen im Fokus

21.08.2018 | Seminare Workshops

Dialog an Deck, Science Slam und Pong-Battle

21.08.2018 | Veranstaltungsnachrichten

Woher Muskeln wissen, wie spät es ist

21.08.2018 | Biowissenschaften Chemie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics