Totalsynthese von Antitumor-Wirkstoff Pelorusid A geglückt

Vor etwa drei Jahren isolierten Wissenschaftler um Peter Northcote eine bisher unbekannte Verbindung aus einem neuseeländischen Meeres-Schwamm, die sich als potenzieller Wirkstoff gegen Krebs erwies. Pelorusid A zeigt einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Taxol und könnte dieses in der Chemotherapie ergänzen. Amerikanischen Chemikern um Jef De Brabander von der University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas ist nun die erste Totalsynthese von Pelorusid A geglückt – allerdings in einer gegenüber dem Naturstoff spiegelbildlichen Form. Anhand ihres Syntheseweges sowie weiterer analytischer Daten konnte das Team die letzten Mosaiksteinchen zur Aufklärung der Konfiguration des natürlichen Pelorusid A beitragen.

Naturstoffe sind häufig kompliziert aufgebaute Kohlenstoff-Verbindungen. Während deren Grobstruktur trotzdem relativ leicht zu analysieren ist, gestaltet sich die Aufklärung der genauen räumlichen Verhältnisse oft als extrem schwierig. Einer der Gründe ist die räumliche Anordnung der vier „Bindungsarme“ von Kohlenstoffatomen, die in die vier Ecken eines Tetraeders weisen. Vier verschiedene Bindungspartner können so auf zwei unterschiedliche Arten angeordnet sein, die sich zu einander verhalten wie Bild und Spiegelbild. Pelurosid A enthält zehn dieser so genannten chiralen Zentren. Zwar konnte bereits die Ausrichtung der einzelnen chiralen Zentren zu einander ermittelt werden, unklar blieb dagegen die absolute Konfiguration der einzelnen Zentren. Denn ein und die selbe „relative Struktur“ kann sich in Form zweier zu einander spiegelbildlicher, aber ansonsten identischer Moleküle manifestieren.

De Brabander und seine Mitarbeiter griffen, wie es Chemiker in solchen schwierigen Fällen zu tun pflegen, auf die Methode der Totalsynthese zurück: Sie tüftelten einen Weg aus, wie sich der Naturstoff aus Molekül-Bausteinen nachbauen lässt. Anhand des Syntheseweges ist festgelegt, welches der beiden Spiegelbilder entsteht. Ein Vergleich der spektroskopischen Daten der erhaltenen Verbindung mit denen des natürlichen Pelorusids A zeigte Übereinstimmung. Das bedeutet zunächst, dass das synthetische Pelorusid A die richtige relative Struktur aufweist, die damit nun auch belegt ist.

Aber ist es auch das richtige Spielgelbild? Leider nein, musste De Brabanders Team feststellen: Die synthetische Verbindung dreht die Ebene linear polarisierten Lichts nach links und damit in die entgegengesetzte Richtung wie der rechtsdrehende Naturstoff. Damit ist aber zumindest eindeutig geklärt, in welcher Konfiguration Pelorusid A in der Natur vorkommt. Klar, woran die texanische Gruppe nun mit Hochdruck arbeitet – der Totalsynthese des anderen Spiegelbildes, denn nur dieses ist pharmakologisch wirksam.

Kontakt:

Prof. Dr. J. K. De Brabander
Department of Biochemistry
University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas
5323 Harry Hines Blvd, Dallas
TX 75390-9038, USA
Fax: (+1) 214-648-6455
E-mail: jdebra@biochem.swmed.edu