Histonmethylierung bestimmt das Schicksal von Zellen

Dr. Frank Sauer, Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg: Entdeckung ist auch für die Entschlüsselung molekularer Mechanismen der Krebsentstehung von großer Bedeutung

„Unsere neuesten Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass Histonmethylierung ein wichtiger Mechanismus der epigenetischen Kontrolle der Genexpression ist, und somit wesentlich an der Etablierung und Aufrechterhaltung des entwicklungsbiologischen Schicksals eukaryotischer Zellen beteiligt ist.“ Mit diesen Worten fasst Dr. Frank Sauer aus dem Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg eine neue Studie zusammen, die jetzt vorab elektronisch von dem Wissenschaftsmagazin „Nature“ veröffentlicht wurde („Trivalent methylation of histones H3 and H4 by Drosophila Ash1 mediates epigenetic activation of transcription“ von Frank Sauer et al. (ZMBH, Heidelberg, und Dept. of Biochemistry, University of California, Riverside), Axel Imhof (Universität München), Elisabeth Kremmer (GSF-Forschungszentrum, München).

Während der Embryogenese von vielzelligen Organismen entstehen aus einer einzigen Zelle, der befruchteten Eizelle, Milliarden von Zellen, die alle eine spezifische Funktion, Struktur, und Position im Organismus haben. Das entwicklungsbiologische Schicksal einer Zelle wird bereits früh während der Embryonalentwicklung bestimmt und muss dann während des gesamten Lebens beibehalten werden. Auf molekularer Ebene ist dieser Prozess streng an die Expression spezifischer Gene geknüpft, deren Produkte, Eiweiße (Proteine), zum Beispiel die Funktion und Struktur der Zelle bestimmen.

Um die Funktion einer Zelle während des gesamten Lebenszykluses aufrecht zu erhalten, muss die Expression bestimmter Gene über Zellteilungen hinweg konstitutiv aktiviert und reprimiert werden. Die molekularen Mechanismen, die diese stabile Genexpression vermitteln, werden als Epigenetik bezeichnet. Es wird postuliert, dass Epigenetik auf der Ebene des Chromatins stattfindet und von spezifischen epigenetischen Regulatoren vermittelt wird. Chromatin entsteht durch die Assoziation des Erbguts (DNA, Chromosomen) mit Proteinen, vornehmlich Histonen, im Kern eukaryotischer Zellen. Diese Assoziation ist notwendig, um das Erbgut in den relativ kleinen Zellkern zu verpacken. Histone sind jedoch nicht nur Strukturproteine des Chromatins, sondern auch an der Ausführung von DNA-abhängigen Prozessen wie der Genexpression beteiligt. Insbesondere die Anheftung kleiner funktionaler Gruppen (zum Beispiel Methyl- oder Acetylgruppen) an Histone (Modifizierung) spielt hierbei eine wichtige Rolle.

„Jetzt wurde gezeigt, dass der epigenetische Regulator Ash1 aus der Taufliege Drosophila melanogaster spezifisch Histone methyliert, um die Expression von Zielgenen, die zum Beispiel an der Bildung eines Beins beteiligt sind, zu aktivieren“, sagt Sauer. Ash1 methyliert drei spezifische Stellen in zwei der fünf bekannten Histone. Dieses Methylierungsmuster hat zwei Funktionen. Zum einen verhindert es die Anlagerung von Inhibitoren an die Ash1-Zielgene und somit das Abschalten dieser Gene. Zum anderen wird das Methylierungsmuster spezifisch von einem Proteinkomplex erkannt, der in der Lage ist, die Struktur des Chromatins aktiv zu verändern und so die konstitutive Expression der Ash1-Zielgene sicherstellt.

Die Aufklärung epigenetischer Mechanismen ist von besonderer Bedeutung, da Störungen der epigenetischen Genexpression das Schicksal von Zellen verändern, und zum Beispiel im Menschen zur Entstehung von Krebs führen können. „Die Entdeckung, dass Histonmethylierung epigenetische Genexpression vermittelt, liefert somit nicht nur einen wichtigen Beitrag zur Aufklärung entwicklungsbiologischer Prozesse, sondern ist auch für die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, die an der Entstehung von Krebs beteiligt sind, von großer Bedeutung“, sagt Sauer.

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