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Fehlfaltung mit fatalen Folgen - Wie bei Parkinson ein Schutzfaktor für Nervenzellen ausfällt

20.05.2008
Die Parkinson-Krankheit ist - nach der Alzheimerschen Erkrankung - das zweithäufigste neurodegenerative Leiden. Zu den Symptomen gehören Muskelzittern sowie eine eingeschränkte Bewegungsfähigkeit bis hin zur völligen Erstarrung.

Die Ursache ist ein Absterben von Neuronen in bestimmten Bereichen des Mittelhirns. Der Auslöser des Zelltods ist aber noch unbekannt. Wie man weiß, spielen bei der erblichen Manifestation der Erkrankung Veränderung im Parkin-Gen eine wichtige Rolle.

Wissenschaftler um die Privatdozentin Dr. Konstanze Winklhofer am Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie von Professor Christian Haass an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München konnten in einer vorangegangenen Studie zeigen, dass das Protein Parkin ein wichtiger zellulärer Schutzfaktor ist und das Absterben von Nervenzellen verhindern kann. Nun analysieren Winklhofer und ihr Team in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift "Journal of Biological Chemistry" die Folgen von krankhaften Veränderungen im Parkin-Gen. Wie die Forscher zeigen, entsteht dann ein Parkin-Protein mit veränderter Struktur. Dies hat zur Folge, dass sich entweder unlösliche Parkin-Aggregate bilden oder dass Parkin vorzeitig abgebaut wird. In beiden Fällen kommt es zu einem Funktionsverlust von Parkin, so dass Nervenzellen diesen wichtigen Schutzfaktor verlieren.

Die Parkinson-Erkrankung tritt in der Regel nach dem 50. Lebensjahr und sporadisch auf. Bestimmte Varianten des Leidens erscheinen aber gehäuft in Familien und treffen die Patienten dann oft schon in jungen Jahren. Alleine in Deutschland gibt es rund 400.000 Parkinson-Patienten. Bei den Betroffenen sterben in einem Bereich des Mittelhirns, der sogenannten Substantia nigra, aus bislang ungeklärter Ursache Neuronen ab, die Dopamin produzieren. Ohne diesen wichtigen Botenstoff werden manche Bereiche des Gehirns aber nur noch eingeschränkt aktiviert, und die ersten Symptome der Erkrankung treten auf.

Zu diesem Zeitpunkt sind bereits zwei Drittel der betroffenen Neuronen untergegangen. Den familiären Varianten der Parkinson-Erkrankung liegen Veränderungen (Mutationen) in bestimmten Genen zugrunde, aber auch bei sporadischen Fällen können genetische Ursachen eine Rolle spielen. "Deshalb ist es so wichtig, die Funktion der mit diesem Leiden assoziierten Gene zu entschlüsseln", betont Winklhofer. "Fünf Gene wurden bereits eindeutig mit der Parkinson-Erkrankung in Zusammenhang gebracht, und Parkin ist eines davon. Von diesem Gen sind mehr als 100 verschiedene Veränderungen mit negativer Auswirkung bekannt."

Zu derartigen schädlichen Folgen kommt es unter anderem, wenn sich die genetische Veränderung auf die Synthese des zugehörigen Proteins auswirkt. Denn Gene liefern die Bauanleitung für Proteine. Diese können ihre vielfältigen Aufgaben aber nur erfüllen, wenn sie in jeweils spezifischer dreidimensionaler Struktur vorliegen. Dazu müssen sich ihre Untereinheiten nach der Synthese korrekt falten. Kommt es bei diesem Prozess zu Fehlern, können schwerwiegende Erkrankungen wie etwa die Parkinson-Krankheit resultieren. "Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass die Fehlfaltung von Parkin eine wesentliche Ursache der Inaktivierung dieses Proteins ist", so Winklhofer. "Außerdem ist bekannt, dass viele Fälle der erblichen Parkinson-Erkrankung durch Veränderungen im Parkin-Gen ausgelöst werden, dem damit besondere Bedeutung zukommt. Aber auch im Gehirn von Patienten mit sporadischer Parkinson-Erkrankung konnte bereits missgefaltetes Parkin nachgewiesen werden, so dass die Inaktivierung von Parkin nicht nur bei der erbliche Form, sondern auch bei der häufigeren sporadischen Parkinson-Erkrankung eine Rolle spielen könnte."

In ihren vorangegangenen Untersuchungen konnte Winklhofer zeigen, dass Parkin einen zellulären Überlebensmechanismus aktiviert und damit die Nervenzellen schützt. "Mutationen im Parkin-Gen blockieren diesen Prozess", berichtet die Medizinerin. "Das wiederum macht Neuronen anfälliger für den stressinduzierten Zelltod. Weil die Missfaltung von Parkin hier eine wichtige Rolle spielt, haben wir in der vorliegenen Arbeit die möglichen Auswirkungen dieser Störung analysiert. Dabei hat sich gezeigt, dass die Missfaltung von Parkin zwei unterschiedliche Konsequenzen haben kann: zum einen die Aggregation von unlöslichem Parkin, zum anderen dessen Destabilisierung und beschleunigten Abbau. Beides hat einen Funktionsverlust von Parkin zur Folge." Noch ist unbekannt, inwieweit diese Vorgänge im Patienten nachweisbar und therapeutisch beeinflussbar sind. "Es ist aber sehr interessant, dass die Missfaltung von Parkin so unterschiedliche Folgen haben kann", meint Winklhofer. "Möglicherweise bewirken die diversen genetische Defekte ja verschiedene Fehlfaltungen oder sie beeinflussen Parkin in unterschiedlichen Phasen des Faltungsprozesses. Eine interessante Frage ist auch, warum gerade Dopamin-produzierende Nervenzellen besonders anfällig sind gegenüber einer Inaktivierung von Parkin. Wir werden dies noch genauer untersuchen."

Publikation:
"Aberrant Folding of Pathogenic Parkin Mutants. Aggregation versus Degradation",
Julia S. Schlehe, A. Kathrin Lutz, Anna Pilsl, Kerstin Lämmermann, Katja Grgur, Iris H. Henn, Jörg Tatzelt, and Konstanze F. Winklhofer,

Journal of Biological Chemistry, 16. Mai 2008

Ansprechpartner:
Priv.-Doz. Dr. Konstanze F. Winklhofer, M.D., Ph.D.
Adolf-Butenandt-Institut, Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie der LMU
Tel.: 089 / 2180 - 75483
Fax: 089 / 2180 - 75415
E-Mail: konstanze.winklhofer@med.uni-muenchen.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-muenchen.de/
http://haass.web.med.uni-muenchen.de/Research/NBC/Winklhofer

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