Lebensgefährlicher Lebensretter – Neuer Mechanismus der Aktivierung der Blutgerinnung

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Professor Bernd Engelmann vom Institut für Klinische Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München konnte jetzt ein Protein identifizieren, dass entscheidend sein könnte für den Start der Blutgerinnung, das Enzym „Protein Disulfide Isomerase (PDI)“.

PDI stellt eigentlich eine Art TÜV dar, der den korrekten Aufbau von Proteinen innerhalb von Zellen prüft und sicherstellt. Entsprechend unerwartet ist, dass PDI die Blutgerinnung initiiert. Wie in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „The Journal of Clinical Investigation (JCI)“ berichtet, führte eine Blockade des Enzyms PDI zu einer Verringerung der Bildung von Fibrin, einem Molekül, das Netze zum Verschluss von Wunden in Blutgefäßen bildet.

Die Blutgerinnung stellt einen janusköpfigen Prozess dar – sie verhindert bedrohliche Blutungen, löst aber auch lebensgefährliche Thrombosen aus, also Blutgerinnsel, die zu Schlaganfällen und Herzinfarkten führen können. Möglicherweise spielen PDI und verwandte Proteine daher auch bei der Entstehung von häufigen Herz-Kreislauferkrankungen eine wichtige Rolle – und sind damit potentielle Zielmoleküle für entsprechende Therapien.

Rund 30 Faktoren sind an der Blutgerinnung beteiligt, die letztlich in einer Art Kettenreaktion abläuft. In einem letzten Schritt dieser Gerinnungskaskade bilden die Fibrinmoleküle ein Netz, das wie ein Pfropf die Wunde verschließt. Weil in das Geflecht auch rote Blutkörperchen eingelagert werden, spricht man von einem „roten Thrombus“. Er dichtet die Wunde nach innen und außen ab, so dass der Bildung des Pfropfs eine entscheidende Abwehr- und Reparaturfunktion zukommt – die letztlich die Unversehrtheit der Gefäße garantiert. Eine ähnliche Rolle spielen die Blutplättchen, weil sie an den Stellen einer Aderverletzung aggregieren. Es ist aber der Fibrinpfropf, der für eine stabile Versiegelung von Wunden an Gefäßwänden sorgt und damit einen lebensbedrohlichen Blutverlust verhindert.

Es ist schon seit längerem bekannt, dass der Start der Fibrinbildung ganz entscheidend von dem „Tissue Factor (TF)“ abhängt, der auch als Thromboplastin bekannt ist. Dieses Protein wird von den Zellen der Gefäßwände sowie von Blutkörperchen produziert, aber erst bei Bedarf aktiviert. Dann ermöglicht TF einen der wichtigsten Schritte der Blutgerinnung: Die Aktivierung des Enzyms Thrombin aus der inaktiven Vorstufe Prothrombin. Das Thrombin wiederum sorgt für die Bildung des Fibrinnetzes. „Man weiß, dass mehrere Faktoren Einfluss haben auf die Aktivierung von TF“, berichtet Engelmann. „Bisher aber war unklar, wie das Protein in einen aktiven Zustand überführt wird. Unsere Ergebnisse zeigen jetzt aber, dass PDI den TF aktivieren kann, so dass PDI selbst und wohl auch funktional verwandte Enzyme zu den wichtigsten Initiatoren der Fibrinbildung gehören.“

Die Versuche zeigten auch, dass PDI und TF für den Vorgang der Aktivierung eine sehr kurzfristige chemische Verbindung eingehen. Außerdem können wohl relativ wenige PDI-Moleküle eine ganze Reihe von TF-Molekülen aktivieren – und so für eine Verstärkung des Signals sorgen, das von einem verletzten Gefäß ausgeht. Das wiederum ist nötig für eine schnelle und optimale Versiegelung der Wunde. „Bei Bedarf wird PDI von verschiedenen Quellen freigesetzt“, so Engelmann, „insbesondere aber von verletzten Zellen. Man muss sich vor Augen halten, dass bei jeder kleinen Schnittwunde Tausende von Zellen geschädigt werden. Dadurch wird unter anderem PDI freigesetzt und kann die Blutgerinnung starten. Weitere Untersuchungen sollen nun klären, ob PDI auch eine krankmachende Rolle spielen kann.“

Blutgerinnung ist nämlich ein vom Körper streng regulierter, hierarchisch aufgebauter und äußerst komplexer Prozess, der nur bei Verletzungen stattfinden darf. Ansonsten droht ein lebensgefährlicher Aderverschluss durch ein Blutgerinnsel, was eben zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen kann. „Normale Blutgerinnung und die Entstehung einer Thrombose sind mechanistisch unterschiedliche Prozesse“, so Engelmann. „Trotzdem spielt TF wohl in beiden Fällen eine gewichtige Rolle. Dann aber könnten PDI und ähnlich wirkende Enzyme bei der Entstehung gefährlicher Blutgerinnsel ebenfalls von Bedeutung sein. Sollte sich dies in weiteren Versuchen bestätigen, könnten diese Proteine als sehr wirksame Zielmoleküle für eine Therapie einer ganzen Reihe von Herz-Kreislauferkrankungen in Frage kommen, die durch Thrombosen ausgelöst werden.“

Publikation:
„Protein disulfide isomerase acts as an injury response signal that enhances fibrin generation via tissue factor activation“,
Christoph Reinhardt, Marie-Luise von Brühl, Davit Manukyan, Lenka Grahl, Michael Lorenz, Berid Altmann, Silke Dlugai, Sonja Hess, Ildiko Konrad, Lena Orschiedt, Nigel Mackman, Lloyd Ruddock, Steffen Massberg, and Bernd Engelmann,

„The Journal of Clinical Investigation (JCI)“, 3. März 2008; Band 118: Seiten 1110-1122.

Ansprechpartner:
Professor Dr. Bernd Engelmann
Institut für Klinische Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München
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