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Die Rolle von MicroRNAs in der Stammzellentwicklung und bei Leukämie

14.12.2007
Die hämatopoetische Differenzierung ist ein komplexer Vorgang, der durch vielfältige Mechanismen reguliert wird. Einer der wichtigsten dieser regulatorischen Mechanismen ist die Proteinexpression.

Aus diesem Grund möchten wir die Regulation der Transkription durch PU.1 während der Monozyten-Differenzierung untersuchen. PU.1 ist ein essentieller Master-Regulator der Monozyten-Differenzierung. In der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) ist eine PU.1 Dysregulation nachgewiesen worden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass ein PU.1 Knock-out im Mausmodell zur Ausprägung einer Leukämie führt.

Ein weitgehend unbekannter Regulationsmechanismus der Proteinexpression stellt die posttranskriptionale Kontrolle durch micro RNAs dar. Micro RNAs (miRNAs) sind kurze (~22nt) nicht codierende RNAs, die durch ihre Bindung an Ziel-mRNAs deren Translation hemmen. Aus diesem Grund möchten wir die Expression und den Einfluss von miRNAs in der Monozytopoese untersuchen.

Durch die gestörte Regulation von Transkriptionsfaktoren kommt es in der akuten myeloischen Leukämie zu einem Differenzierungsblock und zur Hyperproliferation von Myeloblasten. PU.1 ist ein essentieller Transkriptionsfaktor in der Monozyten Differenzierung.

Wir vermuten, dass PU.1 die Expression von miRNAs reguliert und dadurch zur Monozytenspezifischen Differenzierung beiträgt. Um diese Hypothese zu belegen werden wir die miRNA Expression und das "Promotor targeting" von PU.1 zu einem frühen und späteren Zeitpunkt vergleichen. Wir könnten uns vorstellen, dass die PU.1 regulierten miRNAs diejenigen mRNAs binden, die die Differenzierung zu Nicht-Monozyten-Linien oder Proliferation induzieren.

Andererseits stellen wir die Hypothese auf, dass die PU.1-Expression posttranskriptionell durch miRNAs reguliert wird. Es konnte bereits gezeigt werden, das die PU.1-mRNA ein putatives Ziel der miRNA 155 ist. Diese miRNA ist unter anderem in Hodgkin Lymphom sowie in verschiedenen Leukämien hochexprimiert.

Sollten sich die in diesem Forschungsvorschlag gemachten Hypothesen bestätigen würde dieses neue Einsichten in die Stammzelldifferenzierung und Pathogenese von Leukämien eröffnen.

Kontakt: PD Dr. med. Gerhard Behre
Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Klinik für Innere Medizin IV - Onkologie und Hämatologie -, Bereich
Knochenmarktransplantation
Ernst-Grube-Straße 40, 06120 Halle, Germany
Tel. 0345-557-7260, -7259, -0 (Funk 207), -7287, -7245
Fax: 0345-557-7143/-2814, Email: gerhard.behre@medizin.uni-halle.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit weiteren 170.000 €, nachdem bislang bereits über 109.000 € Fördermittel geflossen sind.

Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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