Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Alzheimer-Auslöser „reift“ vom harmlosen Eiweiß zum Nervenzellkiller

06.03.2014

Wissenschaftler der interdisziplinären „Projektgruppe Alzheimer-Forschung Ulm“ haben nachgewiesen, dass mit dem Fortschreiten der Krankheit nicht nur die Menge des abgelagerten Beta-Amyloid zunimmt, sondern dass die Eiweißaggregate einen mehrstufigen „Reifungsprozess“ durchlaufen.

Bestimmte Reifungsschritte sind dabei charakterisiert durch das Auftreten spezifischer modifizierter Amyloidpeptide, von denen bekannt ist, dass sie die Interaktionsfreudigkeit gegenüber anderen Proteinen erhöhen. Das heißt, die Substanz wird immer klebriger und neigt verstärkt zur Verklumpung, was sie noch toxischer auf die Nervenzellen im Gehirn wirken lässt.


Antikörper gegen Beta-Amyloid machen die Plaques im Gehirngewebe durch die Färbung gut sichtbar (Bild oben links), Antikörper gegen abnormales tau-Protein zeigen dagegen typische Veränderung

Abbildung: Dietmar Thal

Sie sind klebrig und verklumpen leicht. Nervenzellen im Gehirn, die damit befallen sind, geben meist irgendwann ihren Geist auf. Die Rede ist von einer ganz speziellen Eiweißverbindung, einem Peptid namens Beta-Amyloid, das an der Entstehung der Alzheimer Krankheit beteiligt ist.

Oft bleibt die Krankheit über Jahre im Verborgenen, bis sie schließlich als Demenz hervorbricht. Die Symptome: Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit und Vergesslichkeit – bis hin zur völligen Auflösung von Gedächtnis und Persönlichkeit.

Wissenschaftler der Universität Ulm haben nun nachgewiesen, dass mit dem Fortschreiten der Krankheit nicht nur die Menge des abgelagerten Beta-Amyloid zunimmt, sondern dass die Eiweißaggregate einen mehrstufigen „Reifungsprozess“ durchlaufen.

Bestimmte Reifungsschritte sind dabei charakterisiert durch das Auftreten spezifischer modifizierter Amyloidpeptide, von denen bekannt ist, dass sie die Interaktionsfreudigkeit gegenüber anderen Proteinen erhöhen.

„Das heißt, die Substanz wird immer klebriger und neigt verstärkt zur Verklumpung, was sie noch toxischer auf die Nervenzellen im Gehirn wirken lässt“, erklärt Professor Dietmar Thal. Der Leiter der Sektion Neuropathologie der Universität Ulm ist Projektleiter der nun in „Brain“ veröffentlichten Studie über den Zusammenhang zwischen biochemischen und klinischen Stadien bei Alzheimer. 

Zwar geht man mittlerweile davon aus, dass sich bereits weniger stark aggregierte Formen dieses Peptids (Beta-Amyloid-Oligomere) toxisch auf empfindliche Hirnstrukturen wie Synapsen auswirken. „Die klinischen Symptome der Alzheimer-Demenz treten allerdings meist erst dann auf, wenn sich im Gehirn bereits pathologische Veränderungen durch abgelagerte Fibrillen und Plaques zeigen“, so Professorin Christine von Arnim. Die Oberärztin in der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Ulm gehört neben dem Neuropathologen Dietmar Thal und dem Biochemiker Professor Marcus Fändrich zu den Gründern der Ende letzten Jahres ins Leben gerufenen „Projektgruppe Alzheimer-Forschung Ulm“.

Das interdisziplinäre Team aus Wissenschaftlern der Ulmer Universität und des Universitätsklinikums Ulm konnte nun anhand zahlreicher Gewebeproben zeigen, dass sich im Gehirn von verstorbenen Alzheimer-Kranken mit Demenzsymptomen eine spezielle phosphorylierte Form des Peptids nachweisen lässt, die die Bildung von Beta-Amyloid-Oligomeren fördert. Diese Makromoleküle begünstigen die Fibrillenbildung, indem sie als „Keime“ die Zusammenlagerung der Proteine zu faserartigen Molekülkomplexen befördern, wie die Kooperationspartner von der Universität Bonn bereits früher zeigen konnten.

Hirngewebe von Alzheimer-Kranken im vorklinischen – also symptomfreien – Stadium wies kein phosphoryliertes Amyloid aber in vielen Fällen eine andere verkürzte, so genannte Pyroglutamat-modifizierte Amyloidvariante auf. Von dieser Variante ist bekannt, dass auch sie die Aggregationsneigung der Fibrillen erhöht. „Man kann sich das als eine Art Reifungsprozess vorstellen, über den das Beta-Amyloid immer komplexere Strukturen annimmt, die den Neuronen immer stärker zusetzen“, veranschaulicht der Amyloid-Experte Fändrich. 

Die Alzheimer-Forscher haben ihre Studienergebnisse schließlich in ein hierarchisches Krankheitsmodell mit drei biochemischen Stadien überführt: im ersten biochemischen Stadium lassen sich ausschließlich Beta-Amyloid-Ablagerungen nachweisen. In Stadium zwei dagegen findet sich zusätzlich die modifizierte Variante, die durch Verkürzungen gekennzeichnet ist und im dritten Stadium tritt darüber hinaus die phosphorylierte Variante des Beta-Amyloids hinzu.

„Alle klinischen Alzheimer-Fälle mit erkennbaren Symptomen waren biochemisch dem Stadium 3 zuzurechnen, die durch das Auftreten von phosphoriliertem Beta-Amyloid gekennzeichnet ist“, erläutert Erstautor Dr. Ajeet Rijal Upadhaya. „Es gibt also einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Ausprägung der klinischen Symptomatik und der durch die Peptid-Modifikationen verstärkten `Reifung´ der Beta-Amyloid-Strukturen von löslichen Peptidmolekülen und Oligomeren hin zu Fibrillen und Plaques“, so der wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Sektion Neuropathologie. 

Die Ulmer Alzheimer-Forschungsgruppe konnte also in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Universität Bonn (Prof. Jochen Walter, Dr. Sathish Kumar) und der japanischen Gunma University School of Health Sciences in Maebashi (Prof. Haruyashu Yamaguchi) zeigen, dass durch die Einlagerung modifizierter Amyloid-Proteine die Verklumpungsneigung löslicher und unlöslicher Beta-Amyloid-Peptide verstärkt wird. Das Projekt wurde von der Alzheimer Forschung Initiative (AFI #10810) unterstützt. „Wir hoffen nun, dass sich mit unseren Befunden bessere Ansatzpunkte für neue Therapien finden lassen. Denn noch immer gibt es keine wirksamen Medikamente, mit denen sich Alzheimer wirklich heilen lässt“, so das Ulmer Forscherteam.

Zur Studie:
Untersucht wurden dafür die Gehirne von 21 Alzheimer-Patienten mit Demenzsymptomen sowie von 33 symptomfreien präklinischen Alzheimer-Fällen. Zur Kontrolle wurden die Daten verglichen mit den Ergebnissen aus einer Kontrollgruppe ohne Alzheimer. Die Gewebeproben stammen allesamt aus der Gewebesammlung des Neuropathologischen Labors der Universität Ulm, wo sie nach Einverständnis der Ethikkommission der Universität der Forschung zur Verfügung stehen. Nach der Autopsie wurden die Gehirne in Formaldehyd fixiert, danach in Paraffin oder in Polyethylenglycol für die Gewebeschnitte eingebettet und histopathologisch untersucht, um die Beta-Amyloid Verteilung quantitativ zu ermitteln. Für die biochemischen Untersuchungen zum Nachweis von modifizierten Varianten wurden Western-Blot Analysen an Hirnlysaten und Immunpräzipitationsschritte durchgeführt. Untersucht wurden unterschiedlichste Formen von Beta-Amyloid-Aggregaten: wasserlösliche, in Dispersion befindliche, Membran-gebundene und Plaque-assoziierte Aggregate.

Verantwortlich: Andrea Weber-Tuckermann

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Dietmar Thal, Tel.: 08221 / 96-2163; Email: dietmar.thal@uni-ulm.de

Prof. Dr. Christine von Arnim, Tel.: 0731 / 50000 – 63011; Email: christine.arnim@uni-ulm.de
Prof. Dr. Marcus Fändrich, Tel.: 0731 / 50 – 32750; Email: marcus.faendrich@uni-ulm.de

Weitere Informationen:

http://brain.oxfordjournals.org/content/137/3/887.abstract?sid=51d685e6-5be0-4d2...

Andrea Weber-Tuckermann | idw - Informationsdienst Wissenschaft

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Der sechste Sinn der Tiere: Ein Frühwarnsystem für Erdbeben?
03.07.2020 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

nachricht Wirkstoffe aus Kieler Meeresalgen als Mittel gegen Infektionen und Hautkrebs entdeckt
03.07.2020 | GEOMAR Helmholtz-Zentrum für Ozeanforschung Kiel

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Ein neuer Weg zur superschnellen Bewegung von Flussschläuchen in Supraleitern entdeckt

Ein internationales Team von Wissenschaftern aus Österreich, Deutschland und der Ukraine hat ein neues supraleitendes System gefunden, in dem sich magnetische Flussquanten mit Geschwindigkeiten von 10-15 km/s bewegen können. Dies erschließt Untersuchungen der reichen Physik nichtlinearer kollektiver Systeme und macht einen Nb-C-Supraleiter zu einem idealen Materialkandidaten für Einzelphotonen-Detektoren. Die Ergebnisse sind in Nature Communications veröffentlicht.

Supraleitung ist ein physikalisches Phänomen, das bei niedrigen Temperaturen in vielen Materialien auftritt und das sich durch einen verschwindenden...

Im Focus: Elektronen auf der Überholspur

Solarzellen auf Basis von Perowskitverbindungen könnten bald die Stromgewinnung aus Sonnenlicht noch effizienter und günstiger machen. Bereits heute übersteigt die Labor-Effizienz dieser Perowskit-Solarzellen die der bekannten Silizium-Solarzellen. Ein internationales Team um Stefan Weber vom Max-Planck-Institut für Polymerforschung (MPI-P) in Mainz hat mikroskopische Strukturen in Perowskit-Kristallen gefunden, die den Ladungstransport in der Solarzelle lenken können. Eine geschickte Ausrichtung dieser „Elektronen-Autobahnen“ könnte Perowskit-Solarzellen noch leistungsfähiger machen.

Solarzellen wandeln das Licht der Sonne in elektrischen Strom um. Dabei wird die Energie des Lichts von den Elektronen des Materials im Inneren der Zelle...

Im Focus: Electrons in the fast lane

Solar cells based on perovskite compounds could soon make electricity generation from sunlight even more efficient and cheaper. The laboratory efficiency of these perovskite solar cells already exceeds that of the well-known silicon solar cells. An international team led by Stefan Weber from the Max Planck Institute for Polymer Research (MPI-P) in Mainz has found microscopic structures in perovskite crystals that can guide the charge transport in the solar cell. Clever alignment of these "electron highways" could make perovskite solar cells even more powerful.

Solar cells convert sunlight into electricity. During this process, the electrons of the material inside the cell absorb the energy of the light....

Im Focus: Das leichteste elektromagnetische Abschirmmaterial der Welt

Empa-Forschern ist es gelungen, Aerogele für die Mikroelektronik nutzbar zu machen: Aerogele auf Basis von Zellulose-Nanofasern können elektromagnetische Strahlung in weiten Frequenzbereichen wirksam abschirmen – und sind bezüglich Gewicht konkurrenzlos.

Elektromotoren und elektronische Geräte erzeugen elektromagnetische Felder, die bisweilen abgeschirmt werden müssen, um benachbarte Elektronikbauteile oder die...

Im Focus: The lightest electromagnetic shielding material in the world

Empa researchers have succeeded in applying aerogels to microelectronics: Aerogels based on cellulose nanofibers can effectively shield electromagnetic radiation over a wide frequency range – and they are unrivalled in terms of weight.

Electric motors and electronic devices generate electromagnetic fields that sometimes have to be shielded in order not to affect neighboring electronic...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Internationale Konferenz QuApps zeigt Status Quo der Quantentechnologie

02.07.2020 | Veranstaltungen

Virtuelles Meeting mit dem BMBF: Medizintechnik trifft IT auf der DMEA sparks 2020

17.06.2020 | Veranstaltungen

Digital auf allen Kanälen: Lernplattformen, Learning Design, Künstliche Intelligenz in der betrieblichen Weiterbildung, Chatbots im B2B

17.06.2020 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Der sechste Sinn der Tiere: Ein Frühwarnsystem für Erdbeben?

03.07.2020 | Biowissenschaften Chemie

Effizient, günstig und ästhetisch: 
Forscherteam baut Elektroden aus Laubblättern

03.07.2020 | Energie und Elektrotechnik

Ein neuer Weg zur superschnellen Bewegung von Flussschläuchen in Supraleitern entdeckt

03.07.2020 | Physik Astronomie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics