Multiparameteroptimierung: Effizientes Verfahren für die Wirkstoffsuche

Ein computerbasiertes Verfahren, mit dem gleichzeitig mehrere Eigenschaften von Molekülen optimiert werden können, haben Wissenschaftler der Universität Göttingen entwickelt. Ihr Ansatz der Multiparameteroptimierung beruht auf einer neuen Technologieplattform, die Verfahren der Künstlichen Intelligenz, der kombinatorischen Chemie und des Hochdurchsatzscreenings kombiniert und im Wirkstoffdesign in der Pharmaforschung zum Einsatz kommt. Mit Hilfe des Computer-assisted Drug Discovery (CADDIS) werden aus experimentellen Testdaten Struktur-Wirkungsmodelle errechnet, wie Privatdozent Dr. Andreas Schwienhorst vom Institut für Mikrobiologie und Genetik und Dr. Marcel Thürk vom Unternehmen Matrix Advanced Solutions erläutern. Auf diese Weise konnte eine neuartige Wirkstoffklasse von Thrombinhemmern identifiziert werden; von ihnen wird ein großes Potential zur Bekämpfung von Thrombosen oder Herzinfarkt erwartet. Über ihre Forschungsergebnisse berichten Dr. Schwienhorst und Dr. Thürk zusammen mit Experten aus Jena, Martinsried und Hannover im Wissenschaftsmagazin Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

Der Prozess der Wirkstoffsuche ist trotz Computereinsatz nach wie vor aufwendig. „Die Genomforschung hat zwar in großer Zahl molekulare Zielmoleküle, so genannte Targets, ermittelt. Doch neue Wirkstoffe müssen auch einer Vielzahl anderer Kriterien genügen, etwa hochselektiv zu wirken und nicht-toxisch für gesunde Zellen zu sein“, so Dr. Schwienhorst. Bislang werden Wirkstoffkandidaten in einem Massenscreening von Stoffsammlungen mit häufig mehr als 100.000 chemischen Verbindungen ermittelt. Alternativ versuchen Experten, die kristallographische Struktur eines Targets aufzuklären. Durch Modellieren am Computer werden dann ?passende“ Moleküle entworfen, die optimal an das Target binden können. „In jedem Fall schließt sich eine langwierige Testprozedur an, um durch wiederholtes chemisches Modifizieren zu den gewünschten Wirkstoffmolekülen zu gelangen“, so Dr. Schwienhorst. „In einer solchen Optimierungsstrategie sind Sackgassen vorprogrammiert, ein idealer Kompromiss zwischen den Eigenschaften eines Wirkstoffkandidaten wird nicht immer gefunden.“

Mit dem neuen Göttinger Verfahren kann die Suche nach speziellen Wirkstoffen wesentlich effizienter gestaltet werden, wie Dr. Thürk betont. Ausgangspunkt bildet ein kleiner Satz zufällig ausgewählter Substanzen; Vorabinformationen wie zum Beispiel Strukturkoordinaten eines Targets sind dabei nicht erforderlich. „Alle für das Design benötigten Informationen werden innerhalb des CADDIS-Prozesses erst durch das Experiment gewonnen.“ Das daraus errechnete Struktur-Wirkungsmodell wird anschließend benutzt, um in einem weiteren Zyklus neue Wirkstoffkandidaten zu bestimmen. Diese werden wiederum chemisch synthetisiert und getestet, um mit diesem Datensatz das Computermodell weiter zu verbessern. Dabei können parallel mehrere Moleküleigenschaften optimiert werden. „Da nur eine relativ kleine Zahl von Substanzen pro Designzyklus und im Gesamtprozess überprüft werden muss, lassen sich auch hochkomplexe Synthesewege sowie aufwändige, realitätsnahe Testsysteme in einem frühen Stadium der Arzneimittelentwicklung wirtschaftlich realisieren“, betont Dr. Schwienhorst.

Die Leistungsfähigkeit dieses Ansatzes haben die Wissenschaftler bei der Entwicklung von Thrombininhibitoren nachgewiesen. Nach Angaben von Dr. Schwienhorst konnte innerhalb von nur acht Designzyklen mit weniger als 1.000 Substanzen eine neue Wirkstoffklasse identifiziert werden. „Ihre Leitstruktur zeigt nicht nur eine sehr hohe Wirksamkeit gegenüber Thrombin, sondern auch die mit Abstand beste Selektivität aller bisher beschriebenen synthetischen Thrombininhibitoren. Dabei kommt eine bis dahin unbekannte Bindungs- und Hemmstrategie zum Tragen, wie die kristallographische Struktur des Inhibitor-Thrombin-Komplexes beweist“, erläutert der Göttinger Wissenschaftler. Zur Zeit sind die Forscher dabei, das CADDIS-Verfahren auf andere pharmakologische Fragestellungen anzuwenden. Eine Studie zur Antibiotika-Entwicklung ist bereits erfolgreich abgeschlossen worden. Ein besonderer Schwerpunkt liegt jetzt auf dem Design von Histondeacetylase-Inihibitoren, einer Klasse neuer und vielversprechender Wirkstoffkandidaten für die Tumortherapie.

An den Forschungsarbeiten waren auch Wissenschaftler des Zentrums für Vaskuläre Biologie und Medizin an der Universität Jena, der Abteilung Strukturforschung am Max-Planck-Institut für Biochemie (Martinsried) sowie des Unternehmens Novel Science International (Hannover) beteiligt. Proceedings of the National Academy of Science, June 14, 2005; 102 (24), 8579-8062

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Privatdozent Dr. Andreas Schwienhorst
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