Wechselwirkungen zwischen Medikamenten sind auch bei niedrigster Dosierung messbar

Pharmakologen des Universitätsklinikums Heidelberg haben einen wichtigen Fortschritt für die Verbesserung der Arzneimittelsicherheit erzielt: In einer Arzneimittelstudie konnten sie erstmals zeigen, dass sich Wechselwirkungen von Medikamenten mit Hilfe winziger Dosen im Nanogramm-Bereich nachweisen lassen; wegen der geringen Dosierung entfalten die Medikamente jedoch keine Wirkung und Nebenwirkungen.

Studien zu Wechselwirkungen von Arzneikombinationen können somit fast ohne Risiken und Belastung für die Teilnehmer durchgeführt werden – nicht nur wie bislang bei gesunden Probanden, sondern auch bei Patienten. Die Studie wurde im medizinischen Fachjournal „Clinical Pharmacology & Therapeutics“ veröffentlicht.

„Viele chronisch kranke oder ältere Patienten nehmen heute mehrere Arzneimittel ein. Rund zwei Prozent aller Krankenhausaufenthalte in Deutschland sind die Folge von Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten“, sagt Professor Dr. Walter E. Haefeli, Ärztlicher Direktor der Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie am Universitätsklinikum Heidelberg, in dessen Abteilung das neue Verfahren des „Nano-Dosing“ entwickelt und getestet worden ist. „Viele Wechselwirkungen wären vermeidbar, wenn sie bekannt wären und beachtet würden.“

Arzneimittelkombinationen selten auf Wechselwirkungen untersucht

Doch nur wenige Arzneimittelkombinationen wurden bislang systematisch auf Wechselwirkungen geprüft. „Viele Risiken sind heute noch weitgehend unbekannt und sollten untersucht werden“, so Professor Haefeli. Dafür werden derzeit, nach ersten Tests an Tieren, Kombinationen an gesunden Probanden erprobt – mit therapeutisch üblichen Dosen: Je nach Medikament kann dies den Organismus stark belasten. Zudem reagiert ein Gesunder anders auf ein Medikament als ein Kranker. Die Studienergebnisse sind daher nur bedingt übertragbar.

Mit Hilfe einer ultrasensitiven Methode, der Massenspektrometrie, gelang es dem Team um Professor Haefeli, die Dosis für Wechselwirkungsstudien an Probanden drastisch zu reduzieren: Diese modernen Geräte sind so empfindlich, dass sie die Arzneimittel bereits in einem einzigen Tropfen Blut identifizieren können. Die Wissenschaftler führten eine Wechselwirkungsstudie bei zwölf gesunden Probanden durch, die gleichzeitig das Pilzmittel Ketokonazol und das Schlafmittel Midazolam bekamen. Dabei setzten sie Dosen von 0,0000001 Gramm ein, die 30.000 Mal geringer waren als die zur Therapie verwendete Menge. Vergleiche mit höheren Dosen zeigten: Die Arzneimittel verhalten sich in jeder Konzentration identisch. Bereits eine minimale Konzentration im Körper reicht daher aus, um das Ausmaß der Wechselwirkung bei normaler Anwendung zuverlässig vorherzusagen.

Hemmung des Leberenzyms ist im Nanogramm-Bereich messbar

Mit sehr empfindlichen Massenspektrometrie-Geräten kann die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel abgebaut wird, erfasst werden. Sie kommt überall dort zum Einsatz, wo geringe Mengen in Flüssigkeiten nachgewiesen werden sollen, z.B. Verunreinigungen im Trinkwasser, Dopingmittel oder Umweltgifte. Dazu entnehmen die Mediziner nach bestimmten Zeitintervallen jeweils ein wenig Blut oder andere Körperflüssigkeit, um darin die verbliebene Konzentration des Wirkstoffs zu bestimmen. Das Massenspektrometer sortiert die Moleküle und bestimmt ihre Konzentration; anhand ihrer charakteristischen Eigenschaften können die Arzneimittel zuverlässig identifiziert werden. „Wir haben erstmals nachgewiesen, dass wir mit diesem Verfahren selbst extrem niedrig dosierte Wirkstoffe im Blut finden, quantitativ bestimmen und ihre Wechselwirkungen nachvollziehen können“, sagt Haefeli.

In der veröffentlichten Studie untersuchte das Team beispielhaft die Wechselwirkung zwischen dem Schlafmittel Midazolam, das in der Leber von dem Protein Cytochrom P450 3A verstoffwechselt wird, und einem bekannten Hemmstoff des Cytochroms, Ketokonazol, einem Arzneimittel gegen Pilzinfektionen. Die Hemmung des Cytochroms und damit der verlangsamte Abbau des Schlafmittels ließen sich bereits in der Nanogramm-Dosierung präzise erfassen. Speziell diese Wechselwirkung spielt eine wichtige Rolle bei Patienten, die mehrere Medikamente gleichzeitig einnehmen müssen: Viele Arzneimittel hemmen dieses Enzym, das rund die Hälfte aller gängigen Wirkstoffe abbaut. Wird ein Arzneimittel aber zu langsam abgebaut, sammelt es sich bei normaler Dosierung im Körper an und kann schlimmstenfalls zu einer Vergiftung führen.

Weitere Studien geplant

Haefeli und sein Team prüfen das neue Verfahren nun auch bei Patienten. „Da wir minimale Medikamenten-Dosierungen anwenden können, sind diese Untersuchungen auch bei Patienten unbedenklich“, erklärt Haefeli. Auch die Wechselwirkungen weiterer Medikamente, die andere Enzyme des Stoffwechsels beeinflussen, werden die Heidelberger Pharmakologen unter die Lupe nehmen. „Das Verfahren könnte in vielen Studien angewandt werden, in denen Wechselwirkungen z.B. als Auflage der Behörden für eine Medikamenten-Zulassung gemacht werden“, blickt Haefeli in die Zukunft.

Literatur:
Burhenne J, Halama B, Maurer M, Riedel K-D, Hohmann N, Mikus G, Haefeli WE: Quantification of femtomolar concentrations of the CYP3A substrate midazolam and its main metabolite 1’-hydroxymidazolam in human plasma using ultra-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry. Anal Bioanal Chem 2012;402:2439-50.

Halama B, Hohmann N, Burhenne J, Weiss J, Mikus G, Haefeli WE: A nanogram dose of the CYP3A probe substrate midazolam to evaluate drug interactions. Clin Pharmacol Ther; accepted article preview online February 8, 2013; doi:10.1038/clpt.2013.

Weitere Informationen im Internet:
Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/klinpharm
Das elektronische Arzneimittel-Informationssystem „AiDKlinik“ reduziert die Zahl der unerwünschten Wechselwirkungen von Medikamenten:

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/ShowSingleNews.176.0.html?&no_cache=1&tx_ttnews%5Btt_news%5D=4959

Warnung vor zu hohen Dosen:
http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/ShowSingleNews.176.0.html?&no_cache=1&tx_ttnews%5Btt_news%5D=4811
Kontakt:
Professor Dr. Walter E. Haefeli
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E-Mail: walter.emil.haefeli@med.uni-heidelberg.de
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