Neues Kontrollsystem bei Gewebewachstum identifiziert

Fehler in jedem Zwischenschritt dieser „Übersetzung“ können zu Krankheiten wie Krebs oder Demenz führen. Forscherteams um Dr. Kent Duncan vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) und Dr. Aurelio Teleman vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg konnten nun im Modell zeigen, dass es einen bis dato unbekannten Kontrollmechanismus für die Übertragung von Informationen aus der DNA gibt.

Auch konnten sie nachweisen, dass dieses Kontrollsystem große Auswirkungen auf die Zellteilung und das Gewebewachstum hat. Ihre Ergebnisse sind jetzt in der Wissenschaftszeitschrift Nature veröffentlicht worden.

In allen Zellen sind molekulare Maschinen, sogenannte Ribosomen, aktiv, um die Translation von Genen in Proteine sicherzustellen. Ribosomen „übersetzen“ die Gene nicht direkt, sondern über den Umweg von Kopien der Gene, die sogenannte Messenger-(m)RNA. Diese (m)RNA-Kopien enthalten normalerweise einen mittleren Teil mit dem zu übersetzenden Abschnitt („Open Reading Frame“, ORF) und an beiden Enden Abschnitte, die nicht in Proteine übersetzt werden.

Die Ribosomen beginnen also den „Leseprozess“ am vorderen Teil der mRNA und arbeiten sich bis zu dem Teil vor, in dem genetische Informationen in Proteine übersetzt werden sollen. Das Problem: Mindestens die Hälfte der Gene produziert mRNA, die Störsignale, sogenannte „upstream ORF“ (kurz: uORF), enthält. Wie kommen die Ribosomen dann überhaupt bis zu dem Punkt, an dem sie tatsächlich die Herstellung der richtigen Proteine beginnen?

Die Wissenschaftler aus UKE und DKFZ haben nun ein molekulares Äquivalent zu einem neuen Lotsen entdeckt: Einen Proteinkomplex, der bestimmt, ob das Ribosom trotz der „überflüssigen“ Start- und Störsignale an den Punkt kommt, an dem dann das gewünschte und notwendige Protein tatsächlich hergestellt wird. Dabei konnten die Forscher zeigen, dass der Proteinkomplex nur Auswirkungen auf mRNA mit uORF hat, nicht aber auf mRNA, die frei von solchen Störsignalen ist.

„Wir konnten zeigen, dass die Zellen ein bisher unbekanntes Kontrollsystem für Translation von mRNAs mit uORFs haben. Dieses System kann spezifisch so reguliert werden, dass nur bestimmte Mengen bestimmter Proteine produziert werden“, sagt Dr. Kent Duncan, Studienleiter und Forschergruppenleiter im Zentrum für Molekulare Neurobiologie (ZMNH) des UKE.

Die Arbeit könnte damit neue Wege für das Verständnis der molekularen Regulierung von Zellwachstum und -vermehrung durch translationale Kontrolle eröffnen. Auch könnte sie die Basis bilden für eine spätere Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs und andere Krankheiten, die maßgeblich durch die fehlgeleitete Regulierung von Zellvermehrung entstehen.

Dr. Kent Duncan: „Dieses System scheint sehr viel wichtiger für Zellen zu sein, die sich noch teilen und vermehren. Das macht es vielleicht zu einem interessanten Ziel für Krebstherapien. Denn tatsächlich hat die Arbeit anderer Wissenschaftler schon darauf hingewiesen, dass ein Teil des Kontrollsystems genetisch bedingten Krebs fördern kann, also eine onkogene Wirkung hat.“

Dr. Kent Duncan arbeitet im Rahmen der Landesforschungsförderung bereits mit Arbeitsgruppen im UKE zusammen, die zur Funktion von uORF im Zusammenhang mit dem Nervensystem forschen. Diese Zusammenarbeit könnte neue interessante Hinweise für Störungen der Gehirnfunktion, vor allem bei neurodegenerativen Erkrankungen und angeborenen geistigen Behinderungen, liefern. Das Forscherteam im UKE wird zu einem Teil von der Hans und Ilse Breuer Stiftung sowie durch ein Stipendium der Fritz Thyssen Stiftung finanziert.

Literatur:
Schleich, S., Strassburger, K., Janiesch, P.C., Koledachkina, T., Miller, K.K., Haneke, K., Cheng, Y., Kuechler, K., Stoecklin, G., Duncan, K.E., Teleman, AA (2014). DENR-MCT-1 promotes translation reinitiation downstream of uORFs to control tissue growth. Nature, July 6, 2014. http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13401.html

Kontakt:
Dr. Kent Duncan
Zentrum für Molekulare Neurobiologie (ZMNH), Forschergruppe Neuronale Translationskontrolle
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Falkenried 94
20251 Hamburg
Telefon: (040) 7410-56274
E-Mail: kent.duncan@zmnh.uni-hamburg.de