Erbgutveränderungen bei Krebs: X-Chromosom besonders betroffen

Forschende vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Universität Heidelberg haben jetzt gemeinsam mit Humangenetikerinnen und Humangenetikern der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und anderen nationalen und internationalen Partnern herausgefunden, dass sich bei verschiedenen Krebserkrankungen Erbgutveränderungen im inaktivierten X-Chromosom häufen:

Es enthält bis zu viermal so viele Mutationen wie die übrigen Chromosomen. Die jetzt in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlichten Ergebnisse helfen zu verstehen, wie es in geschädigten Zellen zur Anhäufung von Mutationen kommt, die schließlich zu Krebs führen können.

Jeder Krebs geht auf Erbgutveränderungen zurück. Selten sind sie von den Eltern ererbt sondern entstehen als sogenannte somatische Mutationen im Laufe des Lebens in einzelnen Körperzellen. „Letztendlich ist aber noch größtenteils unbekannt, wodurch es in einer Krebszelle zu der typischen Ansammlung von Mutationen kommt“, sagt Professor Roland Eils, der sowohl im Deutschen Krebsforschungszentrum als auch an der Universität Heidelberg bioinformatische Forschungsabteilungen leitet und die Studie koordiniert hat.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler werteten für ihre aktuelle Studie die Genomsequenzen von über 400 Tumoren von Betroffenen mit zwölf verschiedenen Krebserkrankungen aus. Neben Hirntumoren bei Kindern und Erwachsenen, Leukämien und Brustkrebs gingen in die Auswertung auch Genomsequenzen von malignen Lymphomen (Lymphdrüsenkrebs) ein, die im Rahmen des von Kiel aus geleiteten deutschlandweiten Verbundprojektes ICGC MMML-Seq erhoben wurden.
Professor Reiner Siebert, Direktor des Kieler Instituts für Humangenetik und Koordinator des ICGC MMML-Seq Verbundes, erläutert: „Von dem Wissen, wann und wo Mutationen entstehen, versprechen wir uns Aufschlüsse über die frühen Schritte der Entartung von Zellen zu Krebszellen.“

Zu ihrer Überraschung stießen die Forschenden bei Krebspatientinnen auf eine noch nie beobachtete Häufung von Mutationen im weiblichen Geschlechtschromosom, dem X-Chromosom. Hier zählten sie bei vielen Krebsarten doppelt, in manchen Fällen sogar viermal so viele Mutationen wie in den übrigen Chromosomen. Diese hohe Mutationsrate betrifft jedoch nicht beide X-Chromosomen gleichermaßen: Alle Zellen des weiblichen Körpers sind mit jeweils zwei dieser Geschlechts-Chromosomen ausgestattet. Von der Embryonalentwicklung an wird in jeder Zelle eines der beiden inaktiviert. Die erhöhte Mutationsrate betrifft ausschließlich die inaktivierte Kopie.

Bei krebskranken Männern, deren Zellen ohnehin nur ein X-Chromosom tragen, tritt das Phänomen nicht auf, ebenso wenig bei inaktivierten X-Chromosomen gesunder weiblicher Zellen. Besonders viele Mutationen fanden sich im inaktivierten X-Chromosom sehr schnell wachsender Tumore. Die Forschenden entdeckten außerdem, dass es im Verlauf der Krebsentstehung bereits sehr früh zur Anhäufung der Mutationen im inaktivierten X-Chromosom kommt.

Bei der DNA-Verdopplung, die jeder Zellteilung vorausgeht, kommt das inaktivierte X-Chromosom erst ganz am Schluss an die Reihe. „Unsere Theorie ist, dass Zellen, die durch Zufall bereits eine wachstumsfördernde Mutation erfahren haben, durch die beschleunigte Zellteilung in Stress geraten.
Möglicherweise fehlt ihnen die Zeit, Fehler zu reparieren oder es mangelt an DNA-Bausteinen. Betroffen von diesen Problemen sind vor allem Erbgutbereiche die spät verdoppelt werden, wie das inaktivierte X-Chromosom“, sagt Natalie Jäger, die Erstautorin der Arbeit.

Studienleiter Roland Eils ergänzt: „Der Befund hilft uns zu verstehen, wie zellulärer Stress die unheilvolle Kaskade der Krebsentstehung beschleunigt und so dazu beiträgt, dass sich mehr und mehr Mutationen in einer Krebszelle ansammeln.“

Originalpublikation:
N. Jäger et al: Hypermutation of the inactive X chromosome is a frequent event in cancer.Cell 155, 1–15, October 24, 2013

Hintergrundinformation:
Um die Mechanismen, die zur Krebsentstehung führen, besser zu verstehen, erstellen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler derzeit innerhalb des weltweiten Internationalen Krebs-Genom-Konsortiums (ICGC) einen Katalog der Genveränderungen in den 50 häufigsten Tumorarten. Das Kieler Institut für Humangenetik koordiniert einen der drei deutschen, vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Forschungsverbünde zu diesem internationalen Großprojekt. In dem Forschungsverbund ICGC MMML-Seq Seq (Analyse Molekularer Mechanismen in Malignen Lymphomen durch Sequenzierung) arbeiten Ärztinnen und Ärzte sowie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universitäten Berlin, Düsseldorf, Essen, Frankfurt, Gießen, Göttingen, Kiel, Leipzig, München, Münster, Ulm und Würzburg sowie des Deutschen Krebsforschungszentrums und des Europäischen Labors für Molekularbiologie in Heidelberg eng zusammen. Schwerpunkt ist die Analyse von Lymphdrüsenkrebs, speziell von Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen. Koordiniert wird der Verbund durch das Institut für Humangenetik der CAU und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH). Weitere beteiligte Kieler Institutionen sind die II. Medizinische Klinik, die Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Sektion für Hämatopathologie und das Institut für Klinische Molekularbiologie. Ziel des Verbundes ist es, die Fehler im Erbgut von insgesamt bis zu 250 Keimzentrums-B-Zell-Lymphomen durch Sequenzierung des Erbgutes der Krebszellen systematisch zu katalogisieren.

Der ICGC MMML-Seq Forschungsverbund ist Teil des weltweiten Internationalen Krebs-Genomprojektes (International Cancer Genome Consortium, ICGC). Ziel dieses ehrgeizigen weltweiten Krebsprojektes ist die umfassende Beschreibung von genetischen und epigenetischen Veränderungen in den 50 bedeutendsten Krebsarten. Es soll die Grundlage zur Entwicklung neuer diagnostischer Ansätze und Therapiestrategien schaffen.

Kontakt in Kiel:
Prof. Dr. med. Reiner Siebert, Sprecher ICGC MMML-Seq
Institut für Humangenetik
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel &
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel,
Tel.: 0431/597-1779/-4701
E-Mail: rsiebert@medgen.uni-kiel.de
www.uni-kiel.de/medgen
www.icgc-lymphome.de

Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
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