Wichtiges Regulator-Gen für die Bildung der Herzklappen entdeckt

Das Herz ist das erste funktionsfähige Organ, das sich bei Wirbeltierembryonen entwickelt. Beim Menschen beginnt es vier Wochen nach Beginn der Schwangerschaft zu schlagen. Leider zählen angeborene Herzerkrankungen zu den am häufigsten auftretenden Entwicklungsstörungen und sind die Hauptursache für durch Geburtsfehler bedingte Todesfälle. Herzfehler gehen oft mit Fehlbildungen der Herzklappen einher, die benötigt werden, um Blutdruck und Blutfluss in den Herzkammern zu regulieren.

Überraschende Rolle des Transkriptionsfaktors HAND2 bei der Herzklappenbildung

Die von Prof. Zeller und Dr. Zuniga geleitete Forschungsgruppe an der Universität Basel identifizierte das HAND2 genannte Gen als zentralen Regulator, der in Mausembryonen die Bildung der Herzklappen induziert. Dieser Prozess ist grundlegend für die normale Herzentwicklung. Die bisherige Forschung an Mausmodellen ohne HAND2 zeigt, dass das Gen die Entwicklung des Aortenbogens und des rechten Ventrikels reguliert.

Die Forscher begannen daher, die Gene zu ermitteln, die im sich entwickelnden Mäuseherz durch HAND2 kontrolliert werden. Dabei entdeckten sie einen bisher unbekannten Herzfehler in Mausembryonen ohne HAND2. Mutierten Herzen fehlen die kardialen Polster, die sich normalerweise zu Herzklappen entwickeln.

Normalerweise machen die Zellen, welche diese Polster bilden, eine komplexe zelluläre Reorganisation durch wenn sie sich von der Herzwand lösen und in die Polster migrieren, um diese «auszufüllen». Da dieser Mechanismus für die Herzentwicklung entscheidend ist, untersuchten die Forscher, auf welche Weise HAND2 diesen wichtigen Prozess während der Herzklappenentwicklung steuert.

Von HAND2 gesteuertes Gen-Netzwerk

Beim Menschen sind Defekte bei der Herzklappenbildung oft der Grund für verschiedene angeborene Herzfehlbildungen. Über die molekularen Mechanismen, welche die Entwicklung der Herzklappen steuern, ist jedoch noch zu wenig bekannt. Durch Untersuchungen an Mausembryonen konnte die Forschungsgruppe nun das Gen-Netzwerk identifizieren, das von HAND2 gesteuert wird und die Bildung der Herzklappen reguliert.

Die Entdeckung des von HAND2 gesteuerten Gen-Netzwerks ist von allgemeiner Bedeutung, da Mutationen in HAND2 auch mit Herzklappenfehlbildungen bei menschlichen Patienten in Verbindung gebracht werden. «Diese Entdeckung liefert uns nicht nur weiterführende molekulare Erkenntnisse zur Herzklappenentwicklung, sondern eröffnet darüber hinaus die Möglichkeit genetischer Diagnosen für Patienten mit angeborenen Herzfehlbildungen», erklärt der Erstautor Frédéric Laurent vom Departement Biomedizin.

Herzklappen aus Stammzellen

Der Herzklappenersatz zählt zu den am häufigsten durchgeführten Herzoperationen. Man erhofft sich, dass in Zukunft defekte Herzklappen möglicherweise durch Klappen ersetzt werden können, die aus Stammzellen gezüchteten wurden. Daher ist die Identifizierung von HAND2 als zentraler Regulator der Herzklappenbildung ein potenziell wichtiger Beitrag zu dieser Biomedizinischen Forschung.

Originalartikel

Frédéric Laurent, Ausra Girdziusaite, Julie Gamart, Iros Barozzi, Marco Osterwalder, Jennifer A. Akiyama, Joy Lincoln, Javier Lopez-Rios, Axel Visel, Aimée Zuniga, and Rolf Zeller
HAND2 Target Gene Regulatory Networks Control Atrioventricular Canal and Cardiac Valve Development
Cell Reports 19 (2017) | DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.05.004

Weitere Auskünfte

Rolf Zeller and Aimée Zuniga, Universität Basel, Departement Biomedizin, Tel. +41 61 207 50 31, E-Mail: rolf.zeller@unibas.ch und aimee.zuniga@unibas.ch