Was die Identität von Zellen bestimmt

Pionier-Faktoren machen’s möglich: In der Kulturschale umprogrammierte Bindegewebszellen werden zu Nervenzellen (rot) und Muskelzellen (grün). Quelle: Mall/DKFZ

Das Hector Institut für Translationale Hirnforschung (HITBR) wird getragen vom Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Hector Stiftung II.

Transkriptionsfaktoren können einzelne Gene anschalten und sind dadurch dafür verantwortlich, dass Zellen ihre spezialisierte Identität und Funktion im Körper annehmen.

Manche dieser Faktoren können sogar, wenn sie beispielsweise künstlich durch Viren in Zellen eingeschleust werden, die Identität der Zellen verändern oder reprogrammieren.

Mit dieser Technologie können Wissenschaftler heute bereits Haut- oder Blutzellen zu Nerven- oder Stammzellen umprogrammieren und für die Erforschung von Krankheiten nutzten.

Moritz Mall am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ, HITBR) und Qian Yi Lee an der Stanford Universität verglichen nun zwei Transkriptionsfaktoren, die strukturell ähnlich sind, allerdings völlig unterschiedliche Zelltypen induzieren. Der Faktor Ascl1 kann Hautzellen zu Nervenzellen programmieren, während Myod1 Hautzellen zu Muskelzellen umwandeln kann.

Da Transkriptionsfaktoren normalerweise ihre Wirkung entfalten, indem sie bestimmte Genschalter binden, untersuchten die Forscher zuerst die DNA-Bindestellen beider Faktoren. Obwohl Ascl1 und Myod1 sehr unterschiedliche Zelltypen induzieren, binden beide überraschenderweise an größtenteils überlappenden Erkennungssequenzen im Erbgut der Maus.

Dies gilt sowohl während der Reprogrammierung als auch in der normalen Zelldifferenzierung „Das war für uns ein Hinweis, dass weitere Mechanismen daran beteiligt sein müssen, dass nur die gewünschten Gene reguliert werden“, erklärt Mall. In der Tat zeigten weitere Analysen, dass trotz der Überlappung Ascl1 und Myod1 an jeweils bestimmten Bereichen im Erbgut mit stärkerer Bindungskraft anhefteten.

Beide Faktoren weisen eine weitere besondere Eigenschaft auf. Sie können an sehr kompakte, normalerweise unzugängliche Bereiche des Erbguts binden und dort inaktive Gene einschalten. Transkriptionsfaktoren mit dieser Eigenschaft werden als Pionier-Faktoren bezeichnet.

Ascl1 schaltet bevorzugt Gene ein, die in Nervenzellen benötigt werden, während Myod1 hauptsächlich solche Gene aktiviert, die im Muskel erforderlich sind. Auf diese Weise bringen die beiden Faktoren hauptsächlich die gewünschten Zelltypen hervor. Allerdings fanden die Forscher, dass beiden Faktoren auch Fehler unterliefen und sie einige unerwünschte Gene einschalteten.

Doch dagegen können sogenannte Wächter-Faktoren helfen, wie Mall und Lee nun herausfanden. Diese schalten gezielt unerwünschte Gene aus. So gibt es in Nervenzellen den Nervenzell-Wächter, der unter anderem Muskelprogramme stilllegt.

Transkriptionsfaktoren sind modular aufgebaut. Einzelne Domänen haben bestimmte Aufgaben. Die DNA-Bindedomäne bindet spezifische DNA-Sequenzen im Erbgut. Zusätzliche Interaktions-Domänen sind dafür zuständig, dass sich mehrere Transkriptionsfaktoren aneinanderheften können.

Als die Forscher die DNA-Bindedomäne und Interaktions-Domäne der beiden Faktoren austauschten, konnten sie den Muskelfaktor Myod1 sogar dazu bringen, Nervenzellen zu induzieren. Offenbar bestimmen die Bindung an die DNA und an die Ko-Faktoren gemeinsam die Spezifizität der Pionier-Faktoren.

„Wir konnten auf molekularer Ebene entschlüsseln, wie die Pionier-Faktoren Ascl1 und Myod1 funktionieren und dass sie durch ihre unglaubliche Bindekraft auch fehleranfällig sind“, erklärt Moritz Mall. „Deshalb sind Ko-Faktoren wie die Wächter wichtig: Sie halten die Pionier-Faktoren im Zaum. Mutationen in Wächterfaktoren stehen mit Erkrankungen wie Krebs in Verbindung, was ihre bedeutende Rolle unterstreicht.“

Die Wissenschaftler wollen ihre neuen Erkenntnisse nutzen, um noch präziser bestimmte Zelltypen für die Forschung zu erzeugen. Ihr Ziel dabei ist es, so in Zukunft möglicherweise Gehirnerkrankungen in der Kulturschale untersuchen zu können.

Die Arbeit am DKFZ und HITBR wurde unter anderem durch die Hector Stiftung II und den Europäischen Forschungsrat ERC gefördert.

Qian Yi Lee, Moritz Mall, Soham Chanda, Bo Zhou, Kylesh S. Sharma, Katie Schaukowitch, Juan M. Adrian-Segarra, Sarah D. Grieder, Michael S. Kareta, Orly L. Wapinski, Cheen Euong Ang, Rui Li, Thomas C. Südhof, Howard Y. Chang, Marius Wernig: Pro-neuronal activity of Myod1 due to promiscuous binding to neuronal genes.
Nature Cell Biology 2020, DOI: 10.1038/s41556-020-0490-3

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Nature Cell Biology 2020, DOI: 10.1038/s41556-020-0490-3

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