Selbstschutz vor Krebs durch verschärfte Qualitätskontrolle bei Weitergabe des Erbguts

Querschnitt durch ein Hodenkanälchen (tubulus seminiferus), gefärbt mit Antikörpern gegen p63. Der Kontrollfaktor p63 kann in den Stammzellen normaler Hoden gefunden werden. Foto: U. Moll<br>

Das Alter spielt bei Männern nicht immer eine Rolle: Noch mit 70 Jahren können sie Väter von gesunden Kindern werden. Eigentlich ist das ein kleines Wunder an Qualität. Was steckt dahinter?

Wissenschaftler an der Universitätsmedizin Göttingen und am Göttinger Zentrum für Molekulare Biowissenschaften (GZMB) haben jetzt molekulare Mechanismen dafür entdeckt: Das Team unter der Leitung von Prof. Dr. Matthias Dobbelstein, Direktor der Abteilung Molekulare Onkologie an der Universitätsmedizin Göttingen, fand heraus: Vor etwa 15 Millionen Jahren haben sich der Mensch und seine Verwandten im Laufe der Evolution für eine besondere Art Qualitätskontrolle bei der Weitergabe ihres Erbguts entschieden.

Durch den Einbau einer Virus-DNA ins Genom (Erbgut) wird die Herstellung eines Kontroll-Faktors mit dem Namen „p63” in den Vorläuferzellen von männlichen Keimzellen (Spermatozoen) verstärkt. Dieser Mechanismus schützt offenbar auch vor bestimmten Krebsarten, den testikulären Karzinomen. Die Ergebnisse aus der molekularen Grundlagenforschung sind jetzt veröffentlicht in dem renommierten Wissenschaftsmagazin „Proceedings of the National Academy of Sciences of the U. S. A.” (PNAS). Die Deutsche Krebshilfe förderte die Forschungsarbeiten der Göttinger Wissenschaftler mit bisher 794.000 Euro.

Männliche Keimzellen werden in kaum vorstellbaren Mengen produziert: Pro Sekunde kann ein Mann etwa 1.000 davon bilden. Im Jahr sind das zirka 30 Milliarden solcher Zellen. Jede von ihnen könnte etwa zur Hälfte den Bauplan eines neuen Menschen vorgeben. Wie kann bei so rascher Produktion die nötige Qualität beibehalten werden? Wie also können Fehler bei der Spermienproduktion vermieden werden? Die Antwort auf diese Fragen war für die Göttinger Forscher eine kleine Überraschung: „Durch eine genau bestimmbare genetische Ergänzung wurde bei Menschen und Menschenaffen der Kontrollmechanismus verstärkt“, sagt Prof. Dr. Matthias Dobbelstein. Als Auslöser fanden die Forscher Teile eines in unser Genom dauerhaft eingebauten Virus, das zu den sog. endogenen Retroviren gehört. Dabei handelt es sich um Genabschnitte, die im Aufbau Teilen des AIDS-Virus ähneln, ohne jedoch zu einer Immunschwäche oder einer anderen Krankheit zu führen. Vor 15 Millionen Jahren wurde diese Virus-DNA bei einem unserer Vorfahren – anscheinend durch einen für uns günstigen Zufall – ins Erbgut eingesetzt und hat sich anschließend in der Evolution durchgesetzt.

Das Einsetzen der Virus-DNA in der Nähe eines Gens, das einen wesentlichen Kontrollfaktor herstellen kann – das hat die Wissenschaftlerin Dr. Ulrike Beyer in ihrer Doktorarbeit untersucht. Der Kontrollfaktor – genannt p63 – wird gerade in den Vorläufern von Keimzellen, den sog. Spermatogonien, in besonders großen Mengen angefertigt. Er steht für eine strenge Qualitätskontrolle des Erbguts: Schon bei geringen Schäden an der DNA sterben Zellen durch seine Wirkung ab. Dadurch wird vermieden, dass ein beschädigtes Genom an die nächste Generation weitervererbt wird.

Programmierter Selbstmord schützt auch vor Krebs
Das Kontroll-Szenario von p63 nimmt auch Opfer in Kauf: So kann der Kontrollfaktor p63 den zellulären Selbstmord, Apoptose genannt, massiv verstärken. Könnte p63 also auch die Entstehung von Tumoren, von Krebs unterbinden? Auch hierauf fanden die Göttinger Forscher eine Antwort, diesmal in Kooperation mit Prof. Dr. Ute Moll, die Gastprofessorin der Universitätsmedizin Göttingen ist, gleichzeitig aber ein US-amerikanisches Teaman der Stony Brook University, New York, leitet. Das Ergebnis ihrer Untersuchungen: Der Kontrollfaktor p63 kann in den Stammzellen normaler Hoden gefunden werden (siehe Bild). Dagegen fehlt er in der weit überwiegenden Zahl der aus diesem Gewebe abgeleiteten Krebsgeschwüre. „Dies deutet darauf hin, dass p63 in normalem Gewebe eine Barriere der Tumorentstehung darstellt“, sagt Prof. Dobbelstein. In Hodenkrebszellen konnten die Wissenschaftler die Funktion von p63 durch die Zugabe von Medikamenten vollständig wiederherstellen. Die Forschungsergebnisse könnten als Grundlage für die Entwicklung neuer und innovativer Therapien gegen Hodenkrebs dienen.

Originalveröffentlichung: Ulrike Beyer, Julian Moll-Rocek , Ute M. Moll, and Matthias Dobbelstein (2011): An endogenous retrovirus drives hitherto unknown pro-apoptotic p63 isoforms in the male germline of humans and great apes. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., in press. Selected for the front section „In This Issue“ that highlights articles of particular interest.

WEITERE INFORMATIONEN
Universitätsmedizin Göttingen – Georg-August-Universität
Abteilung Molekulare Onkologie
Direktor: Prof. Dr. Matthias Dobbelstein, Telefon 0551/39-13860
mdobbel@gwdg.de; www.moloncol.med.uni-goettingen.de

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Stefan Weller Uni Göttingen

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